Лацидипин - представитель третьего поколения антагонистов кальция

Кафедра клинической фармакологии и внутренних болезней Московского государственного медико-стоматологического университета

[1] [2]

В настоящее время невозможно говорить о гипотензивной терапии без оценки ее влияния на степень гипертрофии левого желудочка, развивающейся при артериальной гипертензии вследствие увеличения постнагрузки и повышения конечного диастолического давления в левом желудочке. Гипертрофия левого желудочка является важнейшим фактором риска внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда, инсульта и других осложнений. Регресс гипертрофии левого желудочка на фоне терапии лацидипином подтвержден в целом ряде исследований. Например, в рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 49 пациентов с гипертонией, применение в течение 1 года лацидипина в дозе 4-6 мг/сут или гидрохлортиазида в дозе 25-50 мг/сут в равной степени приводило к достоверному снижению массы левого желудочка и толщины его стенок [29].

Особый интерес представляет возможность применения лацидипина при дислипидемиях и атеросклерозе. В открытом многоцентровом исследовании с участием 2127 пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией установлено, что длительная (48 нед) терапия лацидипином (4-6 мг 1 раз в сутки) по крайней мере не приводит к статистически значимым изменениям уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови [18]. Более того, полученные данные об ингибировании лацидипином миграции моноцитов, пролиферации мышечных клеток и образования атеросклеротических бляшек у лабораторных животных, его вазопротективное действие, выявленное на моделях артериальной гипертонии у животных, подтвержденные антиоксидантные свойства препарата и уменьшение факторов риска развития атеросклероза, а также уникальное сродство лацидипина к клеточной мембране предполагают наличие у этого препарата антиатерогенных свойств [30, 31].

Первые подтверждения благоприятного влияния лацидипина на липидный спектр уже получены [32]; для оценки вероятного благоприятного влияния препарата на течение атеросклероза проведено исследование ELSA (European Lacidipine Study on Aterosclerosis), результаты которого скоро должны быть опубликованы.

Безопасность терапии.

У 5297 (31,9%) пациентов были отмечены побочные эффекты, причем их частота была выше у женщин (35,2%), чем у мужчин (28,9%), и ниже у пациентов преклонного возраста (27,4%). Наиболее частые побочные эффекты приведены в табл.2. На фоне приема лацидипина отмечались преходящие, не требовавшие отмены препарата эффекты, связанные с расширением периферических сосудов: головная боль, приливы, отеки, головокружение и сердцебиение. Не отмечено изменений картины крови или значимых биохимических сдвигов; терапия лацидипином не влияет на уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом II типа [34]. На фоне терапии лацидипином в течение 8 нед не выявлено статистически значимых колебаний уровня норадреналина в плазме крови по сравнению с группой плацебо [35]. Лацидипин не влияет на вариабельность интервала R-R и уровня систолического АД (показатели, характеризующие активность симпатической нервной системы) [36]. При ретроспективном анализе результатов лечения лацидипином 16 590 пациентов за период 1985-1995 гг. неблагоприятного влияния препарата на частоту коронарных событий и летальность не выявлено [33].

Показания к применению лацидипина:

1) стартовая терапия изолированной артериальной гипертензии у пожилых людей, при ИБС (после перенесенного инфаркта миокарда, у больных со стенокардией напряжения), при диабетической нефропатии;

2) в составе комбинированной терапии артериальной гипертензии при недостаточной эффективности -адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ;

3) препарат выбора для лечения артериальной гипертензии при атерогенной дислипидемии, атеросклерозе сонных артерий и другой локализации.

Таблица 2. Частота выявления, начало и продолжительность побочных эффектов на фоне терапии лацидипином
Побочный эффект	Частота, %	Начало, день	Продолжительность, дни
Головная боль	7,8	7,0	4,0
Приливы	5,2	4,0	4,1
Отеки стоп	4,3	28,0	6,0
Головокружение	2,9	19,0	3,3
Сердцебиение	2,2	8,0	5,0

Заключение

Лацидипин обладает высокой гипотензивной активностью, дозозависимо снижает систолическое и диастолическое АД при нагрузке и в покое как у молодых, так и у пожилых пациентов. Начальная доза препарата составляет 4 мг 1 раз в сутки, предпочтительнее принимать его утром независимо от приема пищи. У пожилых лиц и больных с нарушенной функцией печени терапию начинают с дозы 2 мг/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 6 мг/сут через 3-4 нед от начала лечения или раньше, если из-за состояния пациента требуется более быстрое увеличение дозировки. Прием препарата 1 раз в день не только удобен и комфортен для пациента (что способствует соблюдению предписанного режима лечения), но и позволяет эффективно контролировать уровень АД на протяжении суток, в том числе в утренние часы, когда особенно высок риск развития различных сосудистых катастроф. Его эффективность не уступает действию других широко применяемых гипотензивных средств - -адреноблокаторов, мочегонных препаратов, ингибиторов АПФ. При длительном приеме развития толерантности к лацидипину не отмечено, однако наблюдается регресс гипертрофии левого желудочка - маркера неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно перспективным представляется применение лацидипина у больных с атеросклеротическим поражением артерий разной локализации.

Литература

2. Pahor M., Guralnik J.M., Corti M. et al. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J Am Ger Soc 1995;43:1 7.

3. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620 625.

4. Leenen F.H.H. Clinical relevance of 24 hour blood pressure control by 1,4-dihydropyridines. Am J Hypertens 1996;9:S97 S104.

5. Ruzicka M., Leenen F.H.H. Relevance of intermittent increases in sympathetic activity for adverse outcome on shortacting calcium antagonists. In: Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. Eds. J.H. Laragh, B.M. Brenner. 2 nd . New York: Raven Press 1995;2815 2825.

6. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonist in management of hypetension. Drugs 1999;57:Suppl 1:1 10. 7. Herbette L.G., Gaviraghi G., Tulenko T. et al. Molecular interaction between lacidi pine and biological membranes. J Hypertens 1993;11:Suppl 1:S13 S19.

8. Van Zwieten P., Pfaffendorf M. Pharmacology of the dihydropyridine calcium antagonists: relationshi p between li pophilicity and pharmacodynamic responses. J Hypertens 1993;11:Suppl 6:S3 S8.

9. Frank R., Rougier I., Tonet J.L. et al. Effect sur la conduction atrioventriculaire d un nouvel antagoniste clacique: la lacidi pine. Evaluation par la methode de Holten [Effect on AV conduction of a new calcium antagonist: lacidi pine. Assessment by Holter monitoring]. Ann Cardiol Angiol 1993;39:363 369.

10. Camici P., Palombo C., Gistri R. et al. Effect of lacidi pine on coronary vasodilator reserve in hypertensive patients: a study with positron emission tomography. Am J Hypertens 1991;4:57A.

11. Vassanelli C., Menegatti G., Marini A. et al. Coronary artery vasomotion and post-stenotic coronary artery blood flow after intracoronary lacidi pine in patients with ischaemic heart disease. Drugs 1999;57:Suppl 1:19-26.

12. Semplicini A., Maresca A., Simonella C. et al. Cerebral perfusion in hypertensive patients: effects of lacidi pine and hydrochlorthiazide. J Cardiovasc Pharmacol 2000;Suppl 1:S13-S18.

13. Carretta R., Bardelli M., Cominotto F. et al. Relationship between mechanical properties of the carotid artery wall and baroreflex function in acutely treated hypertensive patients. J Hypertens 1996;14:1105 1110.

14. Sranchez M., Sobrino J., Ribera L. et al. Long-acting lacidi pine versus short-acting nifedi pine in the treatment of asymptomatic acute blood pressure increase. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33:479 484.

15. Okeahialam B.N., Isamade E.I., Ibrahim T.M., Anjorin F.I. The effect of lacidi pine in patients with mild to oderate hypertension and the effect of a combination of lacidi pine and hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension uncontrolled after four weeks of lacid- i pine treatment: an open study. West Afr J Med 1998;17:42-46.

16. Meredit P.A. Effectiveness and tolerability of lacidi pine in the treatment of mild-to-moderate hypertension in General Practice. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:Suppl 2:S10-S14.

17. Tcherdakoff P. Investigators of Study LAC-05-91. French large- scale study evaluating the tolerability and efficacy of lacidi pine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:Suppl 3:S27-S32.

18. Spieker C., Zidek W. The impact of lacidi pine, a novel dihyropy- ridine calcium antagonists, on carbohydrate and li pid metabolism. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:Suppl 3:S23-S26.

19. Heber M.E., Broadhurst P.A., Bridgen G.S. et al. Effectiveness of the once-daily calcium antagonists, lacidi pine, in controlling 24-hour ambulatory blood pressure. Am J Cardiol 1990;66:1228-1232.

20. Fariello R., Boni E., Corda L. et al. Exercise-induced modifications in cardiorespiratory parameters of hypertensive patients treated with calcium antagonists. J Hypertens 1991;9:Suppl 3:S67 S72.

21. Zito M., Abate G., Cervone N. et al. Effects of antihypertensive therapy with lacidi pine on ambulatory blood pressure in the elderly. J Hypertens 1991;9:Suppl 3:S79-S83.

22. Zerbini O., Costa B., Squassante L. Lacidi pine and isolated systolic hypertension. International Congress of Internal Medicine, 23 rd : Proceedings. Manila 1996;147-152 (Bologna 1996).

23. Leonetti G., Salvi S. A long-term study comparing lacidi pine and nifedi pine SR in hypertensive patients: safety data. J Cardiovasc Pharmacol 1994;23:Suppl 5:S108-S110.

24. Lombardo D., Raimondi F. Efficacy and safety evaluation of lacidi pine compared with amlodipine in mild-to-moderate hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1994;23:Suppl 5:S98-S100.

25. United Kingdom Lacidi pine Study Group. A double-blind compar- ison of the efficacy and safety of lacidi pine with atenolol in the treatment of essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1991;17:Suppl 4:S27-S30.

26. Chiariello M. for the Southern Italian Study Group for Lacidi pine in Hypertension. A bouble-blind comparison of the efficacy and safety of lacidi pine and hydrochlorothiazide in essential hyperten- sion. J Cardiovasc Pharmacol 1991;17:Suppl 4:S35 S37.

27. Guedon J., Herrero G., Salvi S. Assessment of lacidi pine, a new long- acting 1,4 dihydropyridine calcium antagonist, for the primary care of elderly hypertensive patients. Cardiol Eld 1993;1:141-148.

28. Consoli S. Comparative actions of various antihypertensive agents on wellbeing in elderly hypertensives. In: International Forum for the Evaluation of Cardiovascular Care, 2 nd : Meeting. Monte Carlo 1992.

29. Leonetti G., Fogari R., Mazzola C. et al. Comparison of the effects on blood pressure and left ventricular hypertrophy of lacidi pine and hydrochlorothiazide in hypertensive patients. J Hypertens 1991;9:Suppl 3:S29-S31.

30. Soma M.R., Donetti E., Seregni R. et al. Effect of lacidi pine on fatty and proliferative lesions induced in hypercholesterolaemic rabbits. Br J Pharmacol 1996;118:215-219.

31. Cristofori P., Terron A., Micheli D. et al. Vascular protection of lacidi pine in salt-loaded Dahl-S rats at nonsustained antihypertensive doses. J Cardiovasc Pharmacol 1991;17:Suppl 4:S75-S86.

32. Yamakado M., Shimomura H., Maehata E. et al. Clinical study on antiatherogenic properties of lacidi pine in patients with essential hypertension. Eur. Meeting on Calcium Antagonists. Amsterdam 1993.

33. Lindholm L.H., Tcherdakoff P., Zanchetti A. Safety aspects of treatment with lacidi pine. A slow-onset, long-acting calcium antagonist. Blood Press 1996;5:241-249.

34. Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. Effect of chronic treatment with lacidi pine or lisinopril on intracellular partitioning of glucose metabolism in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1544 1550.

35. De Vries R.J.M., Dunselman P.H.J.M., Chin Kong Sung U.G. et al. Effects of lacidi pine on peak oxygen consumption, neurohormones and invasive haemodynamic in patients with mild to moderate chronic heart failure. Heart 1996;75:159-64.

36. Lucini D., Strappazzon P., Colombo F. et al. Maintained autonomic responses to moderate exercise in hypertensive patients treated with lacidi pine. J Hypertens 1997;15:1751-754.