Математически модель роста отдельно взятого (i-го) фолликула представлена в виде дифференциальных уравнений материального баланса всех гормонов фолликулярной жидкости и клеток гранулезы в фолликуле:

где t - время;
N_i - число клеток гранулезы i-го фолликула;
А_i, Е_i - концентрации андростендиона и эстрадиола в фолликулярной жидкости;
FSH(t), LH(t) - задаваемые функции времени, которые описывают изменение уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови;
d₁, d₂ - константы скорости выведения из фолликулярной жидкости эстрогенов и андрогенов соответственно;
g₁ - константа скорости гибели клеток;
V_f - объем фолликулярной жидкости;
R_f, R_L - коэффициенты чувствительности ферментативных систем фолликула к действию ФСГ и ЛГ соответственно;
nm - константа, которая описывает зависимость скорости пролиферации от размера популяции клеток;
k - константа скорости пролиферации клеток.

Рассмотрим более подробно каждое уравнение.

В первом уравнении рост фолликула описан через изменения размера популяции клеток гранулезы N(t) как функции времени. Скорость роста представляет разницу между скоростью пролиферации и скоростью гибели клеток.

Скорость пролиферации клеток фолликула определяется размером популяции и количеством Е₂ в фолликулярной жидкости. Параметр k, показатель степени p и коэффициент g₁ подобраны таким образом, чтобы модель адекватно воспроизводила следующие экспериментальные данные:

а) зависимость удельной скорости пролиферации (на одну клетку) от числа клеток гранулезы в фолликулах разного диаметра, полученную при постоянных значениях ФСГ и ЛГ в культуре клеток гранулезы in vitro [13, 14];

б) зависимость числа клеток гранулезы в здоровом фолликуле от времени менструального цикла, оцененную по данным A.Gougeon [14].

Оказалось, что наиболее оптимальным показателем степени данной функции является p=2.

Второе и третье уравнения описывают динамику концентраций эстрогенов и андрогенов в фолликулярной жидкости объемом V_р, где

скорость синтеза эстрогенов из андрогенов под действием ФСГ;

скорость синтеза андрогенов под действием ЛГ.

Набор всех вышеперечисленных коэффициентов характеризует функциональное состояние данного фолликула, т.е. его способность реагировать определенным образом на внешнюю стимуляцию гонадотропинами.

Оценка параметров модели проводилась по данным измерений морфометрических характеристик (время удвоения клеток гранулезы) здоровых антральных фолликулов от 2 мм в диаметре в условиях in vivo и in vitro [13, 14]. Результаты качественного исследования поведения модели показали, что в каждый момент времени существует зависящее от концентрации гонадотропинов граничное критическое значение размеров фолликулов, разделяющее растущие и атрезирующие фолликулы. Фолликулы с диаметром меньше критического атрезируют, а с диаметром больше критического - растут. В зависимости от концентраций гонадотропинов критический размер фолликулов меняется: при высоких концентрациях гонадотропинов в позднюю лютеиновую и раннюю фолликулярную фазы цикла этот размер мал, и в когорту включается относительно большое число фолликулов. По мере снижения концентраций гонадотропинов критический размер растет, и для тех фолликулов, размеры которых оказываются меньше критического, процесс роста сменяется процессом атрезии. До овуляции <доживают> те фолликулы, которые в течение всей фолликулярной фазы <обгоняли> критический размер. Зная индивидуальные параметры модели и режим стимуляции (зависимость концентраций гонадотропинов в плазме от времени), можно для любого начального распределения размеров фолликулов в когорте рассчитать судьбу каждого из них и определить степень их зрелости к моменту овуляции.

В численных экспериментах с моделью мы рассмотрели развитие нескольких фолликулов с разной степенью зрелости с момента их рекрутирования в позднюю лютеиновую фазу предшествующего менструального цикла и до периовуляторного периода. Сывороточные концентрации гонадотропинов задавались в соответствии с экспериментальными данными K.McNatty и соавт. [22]. Результаты численных экспериментов показывают, что модель воспроизводит известный факт о том, что доминантным становится наиболее зрелый фолликул, то есть тот, который к моменту снижения уровня ФСГ имел наибольший диаметр и высокий уровень секреции Е₂.

Предварительный анализ модели показывает, что подбор индивидуальных параметров модели можно производить, используя сывороточные концентрации Е₂, ФСГ и ЛГ, а также измерения диаметра фолликулов по данным ультразвукового исследования. Все эти данные возможно получить методами гормонального и ультразвукового мониторинга, которые используются в программе ЭКО, и с их помощью можно попытаться настроить параметры модели на характеристики репродуктивной системы конкретной женщины. Если оценить параметры модели по данным конкретной пациентки до начала стимуляции, на модели можно "проиграть" использование различных схем и попробовать сделать прогноз исхода ЭКО и подбор таких концентраций гонадотропинов, которые позволят вырастить у данной женщины определенное число фолликулов с определенной степенью зрелости. Если данные получены во время стимуляции, а исход ЭКО был неудачен, можно надеяться, что модель будет полезна при подборе индивидуального режима следующей стимуляции. Настроенную на конкретную пациентку модель предполагается возможным использовать для прогнозирования момента времени, к которому растущие фолликулы в стимулированном цикле достигнут функциональной зрелости, что может помочь в определении момента как начала ультразвукового и гормонального мониторинга, так и введения ХГ.

Все вышеперечисленное дает возможность надеяться, что развитие математического моделирования позволит включить его в арсенал методов, которые использует врач для оптимизации режимов стимуляции в программе ЭКО.

Литература

1. Аншина М.Б. Принципы гормонального мониторинга в программе ЭКО. Пробл репрод 1995; 2: 43-48.

2. Боярский К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего. 1997; 4: 61-68.

3. Задорожная И.К. Экспертная система интерпретации результатов гормональных измерений у женщин с эндокринно обусловленными нарушениями репродуктивной функции. Дис. ... к.м.н. М 1994; 156-157.

4. Киликовский В.В., Олимпиева С.П., Задорожная И.К. Экспертная консультативно-диагностическая система по эндокринным нарушениям репродуктивной функции женщины (РЕПРОКОД). Информационные системы поддержки медицинского страхования. Респ. сб. науч. тр. под ред. проф. С.А. Гаспаряна. М 1994; 154-162.

5. Ковальский Г.Б., Китаев Э.М., Рыжавский Б.Я. и др. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии. Санкт-Петербург. 1996; 176-182.

6. Корсак В.С., Исакова Э.В., Каменецкий Б.А. и др. О критериях назначения хорионического гонадотропина при контролируемой индукции суперовуляции. Пробл репрод 1998; 3: 50-54.

7. Никитин А.И. Факторы неудач в программах вспомогательной репродукции. Пробл репрод 1995; 2: 36-42.

8. Олимпиева С.П., Киликовский В.В., Задорожная И.К. и др. Система интеллектуальной поддержки интерпретации результатов гормональных измерений при нарушениях женской репродуктивной функции. Труды III Международного форума "Стратегия здоровья: интеллектуальное обеспечение медицины". Гурзуф, 14-20 мая, 1994; 70-71.

9. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М 1997:476-480.

10. Akin E., Lacker H.M. Ovulation control: the right number or nothing. J Math Biol 1984; 20: 113-132.

11. Bogumil R.J., Ferin M., Rootenberg J. et. al. Mathematical studies of the human menstrual cycle. I. Formulation of a mathematical model. J Clin Endocrinol Metab 1972; 35: 126-142.

12. Bogumil R.J., Ferin M., Vande Wiele R.L. Mathematical studies of the human menstrual cycle. II.Simulation performance of a model of the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1972; 35: 144-156.

13. Gougeon A. Rate of follicular growth in the human ovary. In: Rolland R., van Hall E.V., Hiller S.G., McNatty K.P., Schoemaker J. (eds) Follicular Maturation and Ovulation. Exerpta Medica, Amsterdam, 1982; 155-163.

14. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. Endocrin Rev 1996; 17: 121-155.

15. Hodgen G.D. Ovarian function for multiple follicle maturation. Clin Obstet Gynecol 1986; 29(1):127-140.

16. Kerin J.F., Warnes G.M. Monitoring of ovarian response to stimulation in vitro fertilisation cycles. Clin Obstet Gynecol 1986; 29: 158-206.

17. Lamport H. Periodic changes in blood estrogen. Endocrinol 1940; 27:673-679.

18. Lacker H.M. Regulation of ovulation number in mammals: a follicle interaction law that controls maturation. Biophys J 1981; 35: 433-454.

19. Lacker H.M., Beers W.H., Meuli L.E. et. al. A theory of follicular selection: I. Hypotheses and examples. Biol Reprod 1987; 37: 570-580.

20. Lacker H.M., Beers W.H., Meuli L.E. et. al. A theory of follicular selection: II. Computer simulation of estraiol administration in the primate. Biol Reprod 1987; 37: 581-588.

21. Lipschutz A. New developments in ovarian dynamics and the law of follicular constancy. Br J Exp Biol 1928; 5:283- 91.

22. McNatty K.P., Hunter W.M., McNeilly A.S. et. al. Changes in the concentration of pituitary and steroid hormones in the follicular fluid of human graafian follicles throughout the menstrual cycle. J Endocrinol 1975; 64: 555-571.

23 Meuli L.E., Lacker H.M., Thau R.B. Experimental evidence supporting a mathematical theory of the physiological mechanism regulating follicle development and ovulation number. Biol Reprod 1987; 37: 589-594.

24. Thompson H.E., Horgan J.D., Delfs E. A simplified mathematical model and simulations of the hypophysis-ovarian endocrine control system. Biophys J 1969; 9: 278.

25. Zeleznik A.J., Kubik C.J. Ovarian responses in macaques to pulsatile infusion of follicle-stimulation hormone and luteinizing hormone: increased sensitivity of the maturating follicle to FSH. Endocrinology 1986; 119: 2025-2032.