|
Белов Б.С., Черняк А.В., Сидоренко С.В., Макарова Р.А. Институт ревматологии РАМН, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва
В начало...
В ходе открытого рандомизированного сравнительного исследования оценивали фармакокинетический профиль трех лекарственных форм бензатин бензилпенициллина (экстенциллин 2,4 млн ЕД и 1,2 млн ЕД, "Рон-Пуленк Рорер", Франция; бициллин-5 1,5 млн ЕД, "Синтез" Курган, Россия). В работу были включены 33 человека (23 женщины и 10 мужчин в возрасте 16-60 лет), в том числе 25 больных с подтвержденным ревматизмом без призаков недостаточности кровообращения, 4 - хроническим тонзиллитом и 4 здоровых добровольца. Концентрацию бензилпенициллина определяли микробиологическим методом в пробах крови, взятых через 1, 3, 24 часа, 7, 14 и 21 день после внутримышечной инъекции одного из препаратов. Введение экстенциллина в дозе 2,4 млн ЕД (12 чел) обеспечивало концентрацию бензилпенициллина, необходимую для ингибиции  -гемолитического стрептококка группы А (>25 нг/мл) в течение 3-недельного срока в 83,3% случаев. При инъекции экстенциллина 1,2 млн ЕД (10 чел) или бициллина-5 1,5 млн ЕД (11 чел) указанная концентрация бензилпенициллина определялась на 21-день в 30 и 0% случаев соответственно. Таким образом, применение бензатин бензилпенициллина в дозе 1,2 млн ЕД в форме экстенциллина или бициллина-5 не обеспечивает адекватной противострептококковой концентрации бензилпенициллина на отдаленных сроках и, следовательно, не приемлемо для проведения полноценной профилактики ревматизма у взрослого контингента больных.Ключевые слова:
Несмотря на достигнутые успехи в борьбе с ревматизмом, проблема данного заболевания по-прежнему сохраняет свою актуальность. Так, по данным официальной статистики Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 1998 г. заболеваемость острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) составила 0,043 . Также на достаточно высоком уровне сохранялась и распространенность ревматических пороков сердца (РПС) - 2,45 . Эти цифры свидетельствуют о том, что остаются значительными контингенты населения России, нуждающиеся как в первичной профилактике ОРЛ, так и во вторичной профилактике рецидивов ревмокардита с использованием бензилпенициллина пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллина).
Применение данного препарата в форме бициллина-5 позволило существенно (в 4-17 раз) снизить частоту повторных ревматических атак и, следовательно, повысить продолжительность жизни больных РПС. В то же время рядом авторов указывалось на недостаточную эффективность бициллинопрофилактики у 13-37% больных [1-4]. В качестве одной из возможных причин данного явления фигурировала низкая концентрация антибиотика, обнаруживаемая в сыворотке крови пациентов в отдаленные сроки после внутримышечного введения общепринятых профилактических доз [3, 4]. Учитывая вышеизложенное и принимая во внимание появление на российском рынке зарубежных бензатин бензилпенициллинов, представлялось несомненно важным проведение сравнительных клинических и фармакокинетических исследований указанных препаратов и отечественного бициллина-5 с целью определения их пригодности для профилактики рецидивов ревматизма. Цель настоящей работы - оценка фармакокинетики трех лекарственных форм бензатин бензилпенициллина: экстенциллина (порошок для инъекций 2,4 млн ЕД и 1,2 млн ЕД, "Рон-Пуленк Рорер", Франция), бициллина-5 (порошок для инъекций 1,5 млн ЕД, АО "Синтез", Курган, Россия) в ходе открытого рандомизированного сравнительного испытания.
В исследование включены 33 человека (23 женщины и 10 мужчин в возрасте от 16 до 60 лет), в том числе 25 больных с достоверным ревматизмом без признаков недостаточности кровообращения, 4 - с хроническим тонзиллитом и 4 здоровых добровольца. У всех включенных в испытание лиц перед началом работы было получено информированное согласие. Критериями исключения служили: а) применение антибиотиков в процессе исследования и в течение 1,5 месяцев до его начала; б) прием препаратов, влияющих на гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики, периферические вазодилататоры); в) непереносимость беталактамных антибиотиков, подтвержденная документально в сомнительных случаях; г) почечная и/или печеночная недостаточность; г) беременность и кормление грудью.
В соответствии с целью работы методом рандомизации были сформированы 3 группы обследуемых лиц. Первая группа (12 человек) получала экстенциллин в дозе 2,4 млн ЕД (Э-2,4), вторая (10 человек) - экстенциллин в дозе 1,2 млн ЕД (Э-1,2), третья (11 человек) - бициллин-5 в дозе 1,5 млн ЕД (Б-1,5). Все препараты вводились глубоко внутримышечно однократно.
Концентрацию бензилпенициллина в сыворотке крови определяли микробиологическим методом диффузии в агар, в соответствии с рекомендациями Госфармакопеи [5], в пробах крови, взятых через 1, 3, 24 часа, а также на 7-, 14- и 21-й день после инъекции. Минимальная определяемая (пороговая) концентрация пенициллина составляла 0,012 мкг/мл. В соответствии с международными стандартами за минимальную подавляющую концентрацию (МПК90) пенициллина по отношению к -гемолитическому стрептококку группы А приняли величину, равную 0,025 мкг/мл [6, 7].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием общепринятых методов и t-критерия Стьюдента. В тех случаях, когда антибиотик в крови больных не обнаруживался (т.е. был ниже пороговой концентрации), для расчета средних величин принимали допущение: концентрацию считали равной 0,011 мкг/мл.
Динамика концентраций свободного пенициллина в сыворотке крови обследованных отражена в таблице и на рис. 1. Как видно из представленных данных, выявлены достоверные различия в значениях максимальной концентрации пенициллина для сравниваемых препаратов. Средняя величина данного параметра для Б-1,5 в 4,75 раза превышала таковую для Э-2,4 (р<0,0001) и в 3,81 раза - для Э-1,2. Однако к концу первых суток концентрация пенициллина после введения Б-1,5 снижалась значительно быстрее, чем после Э-2,4 и Э-1,2 (в 5,17, 2,12 и 1,9 раза соответственно). В период от 5 до 7-го дня наблюдалось выравнивание концентраций пенициллина в сыворотке крови после введения всех препаратов.
| Концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови после однократного введения препаратов бензатин бензилпенициллина |
| N больного в серии |
Kонцентрация бензилпенициллина, мкг/мл, через |
| 1 ч |
3 ч |
24 ч |
168 ч |
336 ч |
504 ч |
| Э-2,4 |
Э-1,2 |
Б-1,5 |
Э-2,4 |
Э-1,2 |
Б-1,5 |
Э-2,4 |
Э-1,2 |
Б-1,5 |
Э-2,4 |
Э-1,2 |
Б-1,5 |
Э-2,4 |
Э-1,2 |
Б-1,5 |
Э-2,4 |
Э-1,2 |
Б-1,5 |
| 1. |
0,25 |
0,19 |
3,1 |
0,17 |
0,12 |
3,2 |
0,17 |
0,12 |
0,7 |
0,15 |
0,023 |
0,09 |
0,045 |
<0,012 |
<0,012 |
0,028 |
<0,012 |
<0,012 |
| 2. |
0,18 |
0,4 |
0,7 |
0,14 |
0,24 |
0,52 |
0,1 |
0,22 |
0,07 |
0,08 |
0,012 |
<0,012 |
0,08 |
<0,012 |
<0,012 |
0,03 |
<0,012 |
<0,012 |
| 3. |
0,8 |
0,2 |
3,1 |
0,13 |
0,14 |
1,9 |
0,09 |
0,08 |
0,77 |
0,06 |
<0,012 |
0,12 |
0,05 |
<0,012 |
<0,012 |
0,04 |
<0,012 |
<0,012 |
| 4. |
0,17 |
0,28 |
1,54 |
0,15 |
0,24 |
1,1 |
0,13 |
0,21 |
0,21 |
0,13 |
0,073 |
0,13 |
0,09 |
<0,012 |
<0,012 |
0,09 |
<0,012 |
<0,012 |
| 5. |
0,28 |
0,36 |
1,7 |
0,26 |
0,36 |
1,03 |
0,23 |
0,036 |
0,23 |
0,21 |
0,031 |
0,1 |
0,14 |
<0,012 |
<0,012 |
0,09 |
<0,012 |
<0,012 |
| 6. |
0,13 |
0,52 |
1,64 |
0,08 |
0,36 |
1,1 |
0,07 |
0,36 |
0,42 |
0,07 |
0,012 |
<0,012 |
0,04 |
<0,012 |
<0,012 |
0,04 |
<0,012 |
<0,012 |
| 7. |
0,17 |
0,13 |
1,43 |
0,17 |
0,09 |
0,7 |
0,13 |
0,07 |
0,3 |
0,05 |
0,05 |
0,042 |
0,03 |
0,03 |
0,014 |
0,025 |
0,025 |
<0,012 |
| 8. |
0,3 |
1,3 |
1,5 |
0,22 |
0,79 |
0,66 |
0,12 |
0,78 |
0,22 |
0,12 |
0,3 |
<0,012 |
0,04 |
0,11 |
<0,012 |
0,029 |
0,1 |
<0,012 |
| 9. |
0,27 |
0,4 |
1,27 |
0,23 |
0,22 |
0,85 |
0,22 |
0,17 |
0,21 |
0,14 |
0,06 |
0,016 |
0,11 |
0,037 |
<0,012 |
0,09 |
<0,012 |
<0,012 |
| 10. |
0,55 |
0,83 |
1,72 |
0,81 |
0,78 |
0,81 |
0,28 |
0,38 |
0,31 |
0,08 |
0,12 |
0,2 |
0,05 |
0,009 |
0,037 |
0,04 |
0,05 |
<0,012 |
| 11. |
0,63 |
|
2,05 |
0,71 |
|
1 |
0,29 |
|
0,38 |
0,15 |
|
0,2 |
0,05 |
|
0,04 |
<0,012 |
|
<0,012 |
| 12. |
0,61 |
|
|
1,46 |
|
|
0,31 |
|
|
0,12 |
|
|
0,037 |
|
<0,012 |
|
|
<0,012 |
| n |
12 |
10 |
11 |
12 |
10 |
11 |
12 |
10 |
11 |
12 |
10 |
11 |
12 |
10 |
11 |
12 |
10 |
11 |
| M |
0,362 |
0,471 |
1,795 |
0,378 |
0,334 |
1,17 |
0,178 |
0,243 |
0,347 |
0,113 |
0,069 |
0,085 |
0,0635 |
0,033 |
0,016 |
0,044 |
0,025 |
0,011 |
| m |
0,1 |
0,11 |
0,22 |
0,12 |
0,08 |
0,23 |
0,024 |
0,07 |
0,06 |
0,014 |
0,028 |
0,022 |
0,01 |
0,012 |
0,003 |
0,009 |
0,009 |
7?10-11 |
 |
0,224 |
0,35 |
0,726 |
0,413 |
0,254 |
0,765 |
0,084 |
0,222 |
0,214 |
0,047 |
0,088 |
0,073 |
0,034 |
0,037 |
0,011 |
0,03 |
0,029 |
2?10-10 |
Примечание. Э-2,4, Э-1,2 и Б-1,5 - соответственно: экстенциллин в дозе 2,4 млн ЕД, 1,2 млн ЕД и бициллин-5 - в дозе 1,5 млн ЕД.
 |
| Рис. 1. Средние фармакокинетические профили экстенциллина и бициллина-5. |
В последующем отмечалось выраженное снижение концентрации пенициллина после введения Б-1,5 и Э-1,2 по сравнению с Э-2,4. Так, на 14-е сутки исследования пенициллин в значимых концентрациях определяли у всех больных первой группы, у 4 (40%) больных второй и 3 (27%) больных третьей группы. На 21-й день пенициллин присутствовал в крови в значимых концентрациях у 10 (83,3%) больных первой грyппы и у 3 (30%) - второй, в то время как во всех пробах крови больных третьей группы антибиотик в крови не определялся.
Далее...
Написать комментарий
|
