Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования

Смоленская государственная медицинская академия

В начало...

Влияние величины МПК антибиотика на его эффективность

Важным фактором, оказывающим существенное влияние на терапевтическую эффективность, является МПК антибиотика в отношении определенных микроорганизмов. Этот показатель определяет степень чувствительности бактерий к данному препарату. Например, штамм Neisseria gonorrhoeae при значении МПК<8 мг/л рассматривается как чувствительный к цефуроксиму, при МПК 16 мг/л как промежуточный, при МПК>32 мг/л - резистентный.

В отношении препаратов I группы (см. таблицу), для которых превалирующим фармакодинамическим показателем эффективности являются значения C_max/МПК и ПФК/МПК, преодолеть резистентность можно, увеличив дозу препарата. Однако, в этом случае возрастает риск развития токсических и прочих нежелательных реакций.

У препаратов II группы, в частности беталактамов, для которых предел эффективности наблюдается при концентрациях, в 4 и более раз превышающих МПК, и основным фармакодинамическим параметром является t>МПК, наблюдается несколько иная картина. Экспериментальные и клинические данные указывают на то, что преодолеть резистентность и добиться эрадикации бактерий из очага инфекции можно, не только увеличив дозу, но и выбрав режим дозирования, обеспечивающий длительное сохранение уровней препарата в крови в пределах МПК и более (t>МПК). При применении длительной инфузии высоких доз ампицилина удается добиться клинического эффекта при инфекции, вызванной штаммами Enterococcus со значениями МПК - 32-64 мг/л [17].

Влияние постантибиотического эффекта на режимы дозирования

Под "постантибиотическим" эффектом (ПАЭ) понимают задержку (супрессию) роста бактерий после удаления антибиотика из среды, в которой находится микроорганизм. Не следует относить к ПАЭ бактериостатический эффект вследствие действия субингибирующих (ниже МПК) концентраций антибиотиков [9]. При исследовании in vitro ПАЭ в отношении грамположительных кокков характерен для всех классов антибиотиков. Длительный ПАЭ, проявляемый в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры как in vitro, так и in vivo свойствен препаратам, антибактериальное действие которых связано с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот и белков на уровне рибосом. Это характерно для аминогликозидов, которые ингибируют синтез белка в бактериальной клетке, и фторхинолонов, которые вызывают гибель бактерии за счет подавления ДНК-гиразы [8, 19]. Для аминогликозидов также отмечено, что с увеличением дозы увеличивается продолжительность ПАЭ. Выраженным ПАЭ обладают макролиды. Отмечено, что наблюдаемый для аминогликозидов, фторхинолонов и макролидов in vitro ПАЭ не эквивалентен данным, получаемым in vivo. В большинстве случаев in vivo ПАЭ данных препаратов продолжительнее, чем in vitro, поскольку они способны накапливаться в лейкоцитах и усиливать последействие антибиотиков [18, 19].

Беталактамы и гликопептиды вызывают гибель бактерий за счет нарушения синтеза клеточной стенки. Для них характерен короткий (около 1 часа) ПАЭ в отношении грамположительных кокков и совсем не наблюдается в отношении грамотрицательных бактерий. Исключением являются карбапенемы, для которых характерен длительный ПАЭ в отношении P.aeruginosa [20].

Несмотря на то, что ПАЭ не лежит в основе распределения антибиотиков на группы по фармакодинамическим параметрам, возможность применения аминогликозидов один раз в сутки основана на длительном ПАЭ данных препаратов в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий [21].

Выбор режима дозирования в зависимости от фармакодинамики антибактериальных препаратов

Как указано в таблице, выбор оптимального режима дозирования для антибиотиков I группы имеет целью добиться создания максимальной концентрации препарата в крови и очаге инфекции. Наиболее подходящим режимом является болюсное внутривенное введение, обеспечивающее 100% биодоступность. Например, для аминогликозидов оптимальным режимом терапии является введение всей суточной дозы препарата однократно внутривенно в виде короткой инфузии. Преимущества указанного режима дозирования были доказаны в более чем 24 рандомизированных клинических исследованиях. Во-первых, снижается частота нежелательных реакций аминогликозидов (ото- и нефротоксические эффекты). Показано, что среди больных, получавших гентамицин в дозе 6 мг/кг в виде однократной внутривенной болюсной инъекции в течение 16- 40 дней, частота ототоксических реакций составила 10% по сравнению с 20-25% подобных осложнений, встречающихся при введении той же суточной дозы в несколько приемов [22]. Имеются данные о применении однократно суточной дозы аминогликозидов с хорошим клиническим и бактериологическим результатами при лечении 2200 взрослых пациентов [9]. Нефротоксические реакции у пациентов данной группы отмечены в 1,2%, тогда как при обычном режиме дозирования они наблюдались в 3-5% случаев. Во-вторых, в биологических жидкостях при однократном введении создаются более высокие концентрации аминогликозидов. Так, при инъекции всей суточной дозы амикацина однократно внутривенно быстро в дозе 15 мг/кг/сутки в бронхиальном секрете определяются концентрации антибиотика 8 мг/л по сравнению с 3-4 мг/л, создаваемыми при введении той же дозы в два этапа [23]. В-третьих, снижается количество инъекций и связанных с ними осложнений [24].

Для препаратов II группы необходима максимальная экспозиция препарата в крови в концентрациях, превышающих МПК (для беталактамов в 4 раза выше значений МПК в отношении чувствительных микроорганизмов). Как указывалось выше, обеспечить стабильные концентрации в крови возможно, увеличив вводимую дозу или кратность введения препарата, или используя длительную внутривенную инфузию антибиотиков [25]. При применении оральных форм антибактериальных препаратов II группы суточную дозу рекомендуется разделить на 3-4 приема, поскольку более частое назначение отрицательно сказывается на комплаентности проводимой терапии.

Таким образом, учет фармакодинамических особенностей антибиотиков позволяет выбрать оптимальный режим их дозирования, добиться максимального антимикробного и, следовательно, клинического эффекта проводимой терапии.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N4, стр. 40-44.

ЛИТЕРАТУРА

2. Shah P., Junghanns W., Stille W. Dosis-Wirkungs-Beziehung, der Bacterizide bei E.coli, K.pneumoniae und Staphylococcus aureus. Dtsch Med Wochenschr 1976; 101: 325-328.

3. Craig W., Ebert S. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand J Infect Dis 1991; Suppl 74: 63-71.

4. Moore R.D., Leitman P.S., Smith C.R. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987; 155: 93-99.

5. Gilbert D. Once-daily aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Сhemother 1991; 35: 399-405.

6. Preston S., Drusano G., Berman A. et al. Prospective development of pharmacodynamic relationship between measures of levofloxacin exposure and measures of patient outcome. In: Abstracts of 36th ICAAC. New Orleans 1996; 179.

7. Dalhoff A., Ulmann U. Correlation between pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of antimicrobial agents in animal models. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990; 9: 479-487.

8. Forrest A., Nix D., Ballow C. et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073-1081.

9. Quintiliani R., Nicolau D.P., Nightingale C.H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles in antibiotic usage. Infectious Diseases and Antimicrobial Therapy of Ears, Nose and Throat./Johnson J,T., ed. 1997; 1st ed: 48-55.

10. Craig W. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1-12.

11. Mouton J.W., Vinks A.A. Is continuous infusion of -lactams antibiotics worthwhile? - efficacy and pharmacokinetic considerations. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 5-15.

12. Craig W. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22: 89-96.

13. Craig W., Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodymanics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 955-962.

14. Gerber A. Role of pharmacokinetics and pharmacodynamics on the outcome of infections. Scand J Infect Dis 1990; 74: 147-154.

15. Drusano G., Craig W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodymics in selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother 1997; 9: 38-44.

16. Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides and streptogramins: effect on extracellular pathogens. Clin Infect Dis 1998; 27: 28-32.

17. Stosor V., Peterson L., Postelnick M. et al. Therapy of vancomicin-resistent Enterococcus faecium sepsis: a novel strategy. In: Program and Abstracts of the Infectious Diseases Socity of America. Alexandria 1996; Abstr 170.

18. Craig W. Postantibiotic effect in experimental infection models: relationship to in vitro phenomena and to treatment of infections in man. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl D: 149-158.

19. Craig W., Gudmundsson S. Postantibiotic effect. In: Antibiotics in laboratory medicine. Lorian V., ed./4rd ed. Baltimore 1996; 296-329.

20. Bustamante C., Drusano G., Tatem B. et al. Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa .Antimicrob Agents Chemother 1984; 26: 678-682.

21. Staneva M., Markova B., Atanasova I. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic approach for comparing two therapeutic regimes using amikacin. Ibid 1994; 38: 981-985.

22. Sanger C., Smith C., Krieff D. Once-daily aminoglycoside therapy: potential ototoxity. Ibid 1996; 9: 2209-2211.

23. Santre C., Georges H., Jacquier J. et al. Amikacin levels in bronchial secretions of 10 pneumonia patients with respiratory support treated once-daily versus twice daily. Ibid 1995; 1: 264-267.

24. Begg E., Barclay M., Duffull S. A suggested approach to once-daily aminoglycoside dosing. Br J Clin Pharm 1995; 39: 605-609.

25. Mouton J.W., Vinks A.A. Is continuous infusion of -lactams antibiotics worthwhile? - efficacy and pharmacokinetic considerations. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 5-15.