Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования

Смоленская государственная медицинская академия

В начало...

Исследования последних лет показали, что учитывая фармакодинамические особенности различных классов антибиотиков, можно влиять на клиническую эффективность антимикробной терапии.

Еще в 1976 году P.Shah с соавт. [2] предложили разделять антибиотики на 2 группы, исходя из особенностей проявления их антибактериальной активности в макроорганизме. Первая группа проявляет бактерицидную активность, зависимую от величины концентрации препарата в биологических жидкостях, активность антибиотиков второй группы не зависит или слабо зависит от уровня концентраций.

В дальнейшем W.Craig в своей классической работе [3] показал зависимость антимикробного эффекта от уровня концентраций различных антибактериальных препаратов (рис. 1). Было установлено, что бактерицидный эффект тобрамицина и ципрофлоксацина нарастает пропорционально повышению их концентрации. Бактерицидная активность беталактамного антибиотика тикарциллина возрастает только до определенного уровня: до концентрации антибиотика, превышающей значение его минимальной подавляющей концентрации (МПК) в 4 раза, а дальнейшее повышение ее практически не отражается на эффективности действия препарата.

Рис. 1. Влияние величины концентраций различных антибиотиков на активность в отношении штамма P.aeruginosa АТСС 27853 in vitro [3].

Увеличение концентрации антибиотика в крови ведет к повышению таких фармакокинетических параметров, как максимальная (пиковая) концентрация антибиотика (C_max) в крови и тканях, площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) и времени, в течение которого концентрация антибиотика остается выше МПК (t>МПК). Соответственно, возрастают значения отношений C_max/МПК и ПФК/МПК (рис. 2,б).

Рис. 2. Изменение фармакокинетических показателей в зависимости от повышения дозы в 4 раза при болюсном режиме введения (а, б) и при 8-часовой инфузии 4-кратной дозы препарата (в).

Попытка поддержать в крови концентрации выше МПК в течение интервала между дозами сопровождается возрастанием показателя t>МПК, однако отношение C_max/МПК регрессирует, а показатель ПФК/МПК остается прежним (рис. 2, в).

Итак, согласно современным взглядам, большинство антибиотиков можно разделить на две группы: I - антибиотики с эффективностью, зависящей от их концентрации, II - антибиотики, эффективность которых зависит от времени, в течение которого их концентрация превышает МПК (таблица).

Таблица. Распределение антибиотиков по фармакодинамическим параметрам [13]
Группа	Фармакодинамический эффект	Фармакодинамические параметры	Антибиотики	Цель режима дозирования
I	Зависимый от концентрации бактерицидный эффект	Сmax/МПK ПФK/МПK	Аминогликозиды Фторхинолоны Тетрациклины Азитромицин Ванкомицин	Достижение максимальной пиковой концентрации препарата в крови
II	Зависимый от времени экспозиции бактерицидный эффект	t>МПK	Пенициллины Цефалоспорины Азтреонам Kарбапенемы Макролиды Kлиндамицин	Максимально длительное сохранение препарата в крови и в очаге инфекции в концентрациях > МПК

Антибиотики с пропорциональной зависимостью эффективности от концентрации

Бактерицидное действие, зависимое от концентрации антибиотика в крови и тканях, характерно для аминогликозидов и фторхинолонов.

Аминогликозиды. Работой, четко иллюстрирующей зависимое от концентрации бактерицидное действие аминогликозидов, явилось исследование W. Craig активности тобрамицина in vitro в отношении Pseudomonas aeruginosa (см. рис. 1) [3]. Клиническими наблюдениями R. Moore с соавт. было показано, что максимальная эрадикация чувствительных к аминогликозидам бактерий наблюдается при концентрациях препаратов, в 10-12 раз превышающих МПК (C_max10) [4]. В опытах на животных (в том числе с нейтропенией) большая выживаемость наблюдалась в группе, получавшей однократно всю суточную дозу гентамицина, по сравнению с контрольной группой, где та же доза препарата была поделена на 3 введения [5]. Таким образом, фармакодинамической предпосылкой к однократному введению всей суточной дозы аминогликозидов является создание концентраций антибиотиков в крови и очаге инфекции, максимально превышающих МПК.

Фторхинолоны. В опытах на морских свинках и мышах на моделях пневмонии, сепсиса и перитонита при использовании различных фторхинолонов было показано, что при значении отношения суммы показателей площади под фармакокинетической кривой, создаваемых всеми дозами препарата, вводимыми за сутки (ПФК₂₄), к МПК, т.е. при показателе ПФК₂₄/МПК>100, смертность в исследуемых группах снижалась до 0, тогда как при показателе ПФК₂₄/МПК, равном 30, погибало 50% животных [6]. Исследуя фармакодинамику ципрофлоксацина на модели пневмонии у животных, было установлено, что бактерицидное действие антибиотика возрастает с увеличением показателей C_max и ПФК (рис. 3) [7]. При применении ципрофлоксацина у больных с тяжелыми формами инфекции максимальный бактерицидный эффект наблюдался при значении ПФК₂₄/МПК>125 [8]. Существует мнение, что очень высокие концентрации фторхинолонов в биологических жидкостях способны вызывать нежелательные реакции со стороны нервной системы, поэтому оптимальным следует считать показатель C_max/МПК, равным 10 [9].

Рис. 3. Соотношение между Cmax (а), ПФК (б), t>МПК (в) и активностью ципрофлоксацина против Klebsiella pneumoniae in vivo на модели пневмонии у морских свинок [7].

Практически сходная с аминогликозидами и фторхинолонами динамика изменения эффективности установлена для тетрациклинов, ванкомицина и азитромицина [10]. Фармакодинамическими параметрами, определяющими эффективность этих препаратов, являются C_max, ПФК и соотношения C_max/МПК и ПФК/МПК. Изменения показателя t>МПК, или времени экспозиции антибиотика с микроорганизмом, практически не отражается на активности этих антибиотиков.

Антибиотики с зависимостью эффективности от времени экспозиции с возбудителем (t>МПК)

В данную группу входят беталактамы, макролиды и линкозамиды.

Беталактамы. Исследования in vitro показали, что бактерицидный эффект беталактамов развивается медленно, зависит от продолжительности их экспозиции с возбудителем и достигает максимума при концентрациях препарата, в 4 и более раз превышающих МПК [11]. В противоположность аминогликозидам и фторхинолонам, для беталактамных антибиотиков возрастание значений параметров C_max/МПК и ПФК/МПК не сказывается на их активности. Для препаратов данной группы основным показателем, обеспечивающим бактерицидное действие, является продолжительность контакта (t>МПК). Представленные на рис. 4 результаты исследования активности цефотаксима против Klebsiella pneumoniae подтверждают это положение [12].

Рис. 4. Соотношение между Cmax/МПК (а), ПФК/МПК (б), t>МПК (в) и числом Klebsiella pneumoniae (штамм АТСС 43816) в легких мышей с нейтропенией после 24 часов терапии цефотаксимом; значение t>МПК представлено как процент времени между введением доз препарата [12].

Для беталактамных антибиотиков существует предел "эффективных" значений t>МПК. Уменьшение показателя ниже указанного предела сопровождается значительным снижением их антимикробного эффекта. Экспериментальными и клиническими исследованиями установлено, что таким пределом являются значения t>МПК порядка 40-50%. На примере терапии пенициллинами и цефалоспоринами пациентов со средним отитом, вызванным S.pneumoniae и H.influenzae, были продемонстрированы соотношения между бактерицидным действием беталактамов и временем, в течение которого концентрации антибиотика поддерживаются на уровне не менее МПК (рис. 5). Так, используя режим дозирования, при котором t>МПК составляла 20%, эрадикация возбудителей из отделяемого среднего уха составляла 40-60%, тогда как при значении t>МПК более 40% - в 85-100% случаев [13].

Рис. 5. Зависимость между t>МПК и эрадикацией бактерий из среднего уха [13].

Таким образом, для беталактамных антибиотиков важно добиться в биологических жидкостях и очаге инфекции стабильных концентраций, превышающих МПК. Решить данную проблему можно: 1) увеличив частоту дозирования препаратов, когда скорость элиминации не превышала бы скорости поступления антибиотика в организм, 2) увеличив вводимую дозу или 3) выбрав режим дозирования, обеспечивающий постоянное поступление антибиотика, что на практике возможно при использовании длительной внутривенной инфузии.

Макролиды. Исследования последних лет показали, что для макролидных антибиотиков не существует четких критериев, относящих их к антибиотикам с время-зависимым бактерицидным действием. Это было доказано, в частности, экспериментальными работами [14-15]. В опытах in vivo на лабораторных животных и в ходе клинических исследований было установлено, что для эритромицина и кларитромицина фармакодинамическим показателем эффективности является t>МПК, тогда как для азитромицина эффективность возрастает с увеличением значения ПФК/МПК [15]. Считается, что подобные различия обусловлены особенностями внутриклеточного проникновения макролидов [16]. Так, при применении азитромицина во внеклеточной жидкости создаются низкие концентрации антибиотика основная масса препарата поступает в клетку. Эритромицин создает более высокие концентрации во внеклеточном тканевом пространстве, поэтому фармакодинамическим критерием эффективности для него будет являться t>МПК, т.к. чем длительнее экспозиция терапевтических концентраций в крови, тем дольше в тканевой жидкости и очаге инфекции будет находиться антибиотик, следовательно, эрадикация бактерий, расположенных внеклеточно, будет максимальной.

Далее...