Когда нужны цефалоспорины четвертого поколения?

(Москва)

В начало...

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято разделять на поколения (табл. 1). Сравнительная характеристика различных поколений цефалоспоринов представлена в табл. 2.

Таблица 1. Поколения цефалоспориновых антибиотиков
Первое	Второе	Третье	Четвертое
Цефалотин Цефалоридин Цефазолин Цефапирин Цефалексин Цефрадин Цефадроксил Цефтезол Цефацетрил Цефазедон Цефазалфур Цефпрозил	Цефуроксим Цефокситин Цефамандол Цефаклор Цефоницид Цефоранид Цефотетан Цефотиам Цефметазол Цефроксадин Цефминокс Цефузонам Цефтетрам	Цефотаксим Латамоксеф Цефтизоксим Цефменоксим Цефодизим Цефтиолен Цефоперазон Цефпирамид Цефподоксим Цефетамет Цефиксим Цефтибутен Цефдинир Лоракарбеф Цефтриаксон Цефпимизол Цефзулодин Цефтазидим	Цефепим Цефпиром Цефклидин Цефозопран Цефхином Цефлупренам Другие

Таблица 2. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков (схематично)
Поколения цефалоспоринов	Активность в отношении		Стабильность к бета-лактамазам
	грамположительных бактерий	грамотрицательных бактерий	стафилококков	грамотрицательных бактерий
Первое	+++	+/-	++	-
Второе	++	+	++	+/-
Третье	+	+++	+	+
Четвертое	++	+++	++	++

Цефалоспорины I поколения характеризуются высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков). Их активность в отношении грамотрицательных бактерий ограниченна (в основном E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., P.mirabilis), в связи с тем, что препараты легко подвергались гидролизу бета-лактамазами.

Цефалоспорины II поколения характеризуются повышенной (по сравнению с цефалоспоринами I поколения) активностью в отношении грамотрицательных бактерий, прежде всего Haemophilus infuenzae и большей стабильностью к бета-лактамазам; в то же время эти препараты сохраняют высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Ограничением применения препаратов II поколения при госпитальных инфекциях является низкая активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P.rettgeri, Klebsiella spp., P.vulgaris) и природная устойчивость Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Появление в практике цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон), обладающих высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, позволило подобрать реальный ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, что давало определенные надежды на прогресс в лечении серьезных инфекций в стационаре. Действительно, в 80-е годы большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляли высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения, что определяло их высокую клиническую эффективность при инфекциях различной локализации.

Однако, в последнее десятилетие в антимикробной химиотерапии стали отчетливо прослеживаться две тенденции. Первая из них связана с существенным повышением резистентности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения, в основном за счет продукции ими бета-лактамаз различных типов и классов. Важный механизм резистентности обусловлен гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз за счет мутаций в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма резистентности объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или сепсисом, вызванными Enterobacter spp. и Serratia marcescens, путем селекции мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов. В настоящее время частота штаммов Enterobacter spp. - гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз и резистентных к цефалоспоринам III поколения - в большинстве клиник Европы колеблется от 30 до 60%. Вторым важным механизмом резистентности микроорганизмов к цефалоспоринам является продукция плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра (наиболее часто отмечается у штаммов Klebsiella spp. - примерно в 30%), гидролизующих все цефалоспорины III поколения, что определяет их клиническую неэффективность в этих случаях. Рутинные лабораторные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности и лаборатория может выдать врачу неправильный результат, что создает дополнительные сложности лечения этих инфекций.

Вторая современная тенденция связана с изменением спектра возбудителей госпитальных инфекций, прежде всего в отделениях интенсивной терапии и реанимации за счет увеличения частоты грамположительных микроорганизмов, возбудителей тяжелых инфекций в стационаре - пневмонии, раневой инфекции, сепсиса.

Эти две тенденции стимулировали поиск новых антибактериальных препаратов, которые, с одной стороны, позволили бы преодолеть проблему мультирезистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций, особенно продуцентов бета-лактмаз расширенного спектра, и, с другой стороны, обладали бы более высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Этот поиск привел к созданию в середине 90-х годов двух новых цефалоспориновых антибиотиков, которые были отнесены к препаратам IV поколения - цефепима и цефпирома.

Особенностью химической структуры молекулы цефалоспоринов IV поколения является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле биполярную структуру, которая обеспечивает быстрое проникновение антибиотиков через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками, что снижает вероятность их гидролиза бета-лактамазами, локализующимися в периплазматическом пространстве. Кроме того, положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки. Аминотиазолин-метокси-иминогруппа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к бета-лактамазам.

Эти свойства цефалоспоринов IV поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к бета-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

У цефалоспоринов IV поколения цефепима и цефпирома широкий, хорошо сбалансированный антимикробный спектр. Они сочетают активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении грамположительных микроорганизмов (метициллиночувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых анаэробов с высокой активностью цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий (семейство Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.).

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефепим, так же как цефтазидим и цефоперазон, проявляет активность в отношении P.aeruginosa.

Цефалоспорины IV поколения в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчивы к гидролизу бета-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра, в связи с чем они часто сохраняют активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефалоспорины IV поколения преодолевают механизм резистентности к цефалоспоринам III поколения, связанный с гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз. Имеются сообщения, что замена в больничных формулярах цефалоспоринов III поколения на цефепим позволяет в короткие сроки уменьшить частоту выделения штаммов Enterobacteriaceae, резистентных к цефалоспоринам III поколения, при этом не наблюдается увеличения уровня резистентности к цефепиму.

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит активность цефалоспоринов III поколения. Цефепим и цефпиром высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к бензилпенициллину. Однако цефалоспорины IV поколения, как и цефалоспорины других поколений, не активны в отношении метициллинорезистентных стафилококков.

Цефепим и цефпиром обладают определенной активностью в отношении некоторых анаэробов, однако они не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, требуется сочетанное назначение с метронидазолом или клиндамицином.

В многочисленных клинических исследованиях показана высокая эффективность цефалоспоринов IV поколения при лечении различных инфекций в стационаре, в том числе наиболее тяжелых - респиратор-ассоциированной пневмонии, перитонита, сепсиса, менингита, инфекций у больных с нейтропенией. В сравнительных исследованиях отмечена практически одинаковая клиническая эффективность цефепима и препаратов сравнения - цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим), ципрофлоксацина и имипенема.

Несмотря на отчетливые преимущества цефалоспоринов IV поколения в спектре антимикробной активности и уровне резистентности к ним по сравнению с цефалоспоринами III поколения, проведенные до настоящего времени сравнительные исследования не выявили клинического преимущества первых. Только в отдельных исследованиях отмечен более высокий уровень бактериальной эрадикации при применении цефалоспоринов IV поколения. Причины, по которой преимущества этих препаратов in vitro не реализовались в более высокий уровень клинической эффективности, могут быть связаны, во-первых, с ограниченным количеством пациентов в отдельных исследованиях (возможно, это преимущество проявится при мета-анализе этих исследований), во-вторых, с тем, что в большинстве исследований в качестве одного из критериев включения пациентов было выделение микроорганизмов, чувствительных ко всем исследуемым препаратам.

Какими же в настоящее время представляются перспективы использования цефалоспоринов IV поколения в клинике?

Прежде всего, цефалоспорины IV поколения показаны для эмпирической терапии серьезных госпитальных инфекций, учитывая их широкий антимикробный спектр и невысокий уровень резистентности микроорганизмов к этим препаратам. К таким инфекциям относятся пневмония тяжелого течения, в том числе респиратор-ассоциированная, сепсис, интраабдоминальные и гинекологические инфекции (в сочетании с метронидазолом), инфекции в отделении интенсивной терапии, инфекции у онкологических больных, инфекции у лихорадящих больных с агранулоцитозом (в сочетании с амикацином).

Другая важная область применения цефалоспоринов IV поколения - установленный высокий уровень резистентности к цефалоспоринам III поколения грамотрицательных бактерий, выделяемых в конкретном стационаре, прежде всего у Enterobacter spp., Serratia marcescens, а также других Enterobaсteriaceae. В этом случае целесообразна замена в больничных формулярах цефалоспоринов III поколения, используемых в качестве средств 1-го ряда эмпирической терапии, на цефалоспорины IV поколения, по крайней мере, в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Это тем более оправдано, что стоимость суточной дозы цефалоспоринов IV поколения в нашей стране сопоставима со стоимостью большинства препаратов III поколения. Кроме того, цефепим и цефпиром, за исключением больных с нейтропенией (необходимо сочетание с амикацином) или смешанных аэробно-анаэробных инфекций (в сочетании с метронидазолом), на основании результатов контролируемых исследований, даже при тяжелых инфекциях, могут назначаться в режиме монотерапии.

Таким образом, цефалоспорины IV поколения являются высокоэффективными и перспективными препаратами для лечения госпитальных инфекций, и представляется рациональным более широкое внедрение и использование этих средств в клинической практике.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N11, стр. 4-6.