Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза

A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко

Эндокринологический Научный центр РАМН

Проблемы репродукции, 3-1999, с.6-16

В начало...

Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в <синдром X>, при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как <вечный метаболический синдром>, наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который примерно в 90% случаев является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии [39], лишь подтверждает то, что генетически обусловленная ИР (тип А по Kahn) - главный этиологический фактор в развитии данного состояния. И если М.Э. Бронштейн и др. [1] на основании характерных гистологических признаков выделила СТ в самостоятельную морфологическую группу, то, учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.

Однако, как известно, нарушение чувствительности к инсулину может наблюдаться и при других гиперандрогенных состояниях. Так, Torlontano и соавт. [57] при проведении теста на инсулинорезистентность (ТТИ) показали, что 16% гирсутных женщин из 50 обследованных по поводу СПКЯ, врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), идиопатического гирсутизма, имели сниженную чувствительность к инсулину (к ТТИ в 2 раза меньше, чем в группе контроля). Во всех случаях чувствительность к инсулину отрицательно коррелировала с повышенным ИМТ; с другой стороны, отмечалась положительная корреляция между ИМТ и Т. Все эти данные не противоречат результатам других исследований [60, 61], подтверждая важную роль избыточной массы тела в развитии состояния гиперандрогении и ее проявлений. Очевидно, что ожирение может выступать одним из универсальных факторов, приводящих к развитию ИР. Однако роль этого фактора менее значима в развитии ИР при СПКЯ, чем генетически обусловленный дефект рецепторов к инсулину при СТ.

Существуют, однако, и прямо противоположные данные. Так, Davies и соавт. [58] обнаружили, что в специально отобранной группе пациенток с СПКЯ без ожирения помимо гиперинсулинемии имелись и другие проявления <метаболического синдрома>. На первый взгляд, принимая во внимание гипотезу о возможном сочетании СПКЯ без ожирения с гиперинсулинемией, эти данные подтверждают выдвинутое положение. Однако если обратить внимание на диагностические критерии СПКЯ в этой работе - гирсутизм, олиго- или аменорея, повышение уровня A, DHEA-S, Т или ЛГ, - то вряд ли можно быть полностью уверенным в том, что проводилось исследование ИР именно при СПКЯ, а, скажем, не при СТ (морфологическая верификация не проводилась).

Вместе с тем для Dumitrache и соавт. [59] было неожиданностью то, что группа больных без ожирения имела более высокие суточные уровни глюкозы и С-пептида, чем группа больных с ожирением, при проведении 24-часового мониторирования 21 гормонального и биохимического показателей при СПКЯ (диагностические критерии не указаны). Однако достоверного повышения инсулина в группе с нормальной массой тела выявлено не было.

Таким образом, сведения о нарушенной чувствительности к инсулину при СПКЯ у больных без ожирения весьма противоречивы и нуждаются в уточнении. По вопросу дифференциальной диагностики СПКЯ и СТ необходимо сказать, что это достаточно важная часть любого исследования в этой области, которая ставит под сомнение результаты многих приведенных работ.

В литературе нет данных о непосредственном влиянии С-пептида на репродуктивную функцию при овариальной ГА. Стоит лишь указать, что у С-пептидпозитивных женщин (имеется остаточная секреция инсулина pancreas) при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД) гормональный профиль может быть классическим для поликистозных изменений яичников: повышение соотношения ЛГ/ФСГ, увеличение уровня Т, снижение концентрации секссвязывающего глобулина [89].

В литературе достаточно широко обсуждается вопрос о роли гипоталамо-гипофизарных нарушений в развитии СПКЯ. Причем нарушение ритма секреции ЛГ обычно рассматривается как ведущее звено в патогенезе поликистозных изменений яичников. Учитывая тот факт, что среди исследователей нет единого мнения относительно взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена и изменением секреции гонадотропинов при СПКЯ, по-видимому, следует более подробно остановиться на рассмотрении данного вопроса. Так, в 1976 г. Givens и соавт. [62] выделили две группы больных с СПКЯ:
1 - с повышением секреции ЛГ,
2 - с нормальным уровнем ЛГ.

Причем Barbieri и соавт. [54] обратили внимание на более высокий уровень ЛГ у пациенток с поликистозными яичниками без нарушения углеводного обмена. Однако в работе Morbn [61] такой закономерности обнаружено не было: базальный уровень ЛГ, ФСГ и их соотношение были схожи как в группе с СПКЯ на фоне избыточной массы тела (ИМТ >27), так и в группе с СПКЯ без ожирения (ИМТ <27). Тем не менее при тщательном анализе полученных данных Taylor и соавт. [63] установили отрицательную корреляцию между уровнями ЛГ и ИМТ, а также между уровнем ЛГ и концентрацией инсулина натощак. Уровень андрогенов в указанных группах значительно не различался. Авторы сделали вывод, что у пациенток с нормальной массой тела нейроэндокринные нарушения более выражены, чем у больных с ожирением, и выступают на первый план в генезе СПКЯ.

На основании данных, изложенных выше, можно предложить следующую классификацию неопухолевых гиперандрогенных состояний овариального генеза:
1. Стромальный текоматоз.
2. Синдром поликистозных яичников с нарушением жирового обмена:
- на фоне гипоталамического синдрома
и/или
- на фоне нарушенной чувствительности к инсулину (классы статистического риска при компенсированной ИР; нарушение толерантности к глюкозе; инсулиннезависимый сахарный диабет).
3. Синдром поликистозных яичников без нарушения жирового обмена:
- на фоне гипоталамической дисфункции (повышение внутричерепного давления, эндокраниоз, повышение уровня ЛГ, нарушение соотношения ЛГ/ФСГ)
и/или
- на фоне нарушенной чувствительности к инсулину (классы статистического риска при компенсированной ИР; нарушение толерантности к глюкозе).
4. Синдром поликистозных яичников на фоне другой эндокринной патологии (ВДКН, аденомы гипофиза, синдром Иценко-Кушинга и т.д.).
5. Развивающийся синдром поликистозных яичников (мелкокистозная дегенерация яичников).
Диагностическими критериями развивающегося СПКЯ могут служить впервые выявленные нарушения менструальной функции по типу олиго-аменореи на фоне каких-либо других эндокринных заболеваний при умеренной гиперандрогении и без увеличения объемов яичников (с учетом мелкокистозных изменений в них по данным УЗИ).

С учетом выше изложенного следует еще раз подчеркнуть, что, как правило, изолированных нарушений со стороны углеводного обмена и функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы не бывает. И если мы, например, говорим о СПКЯ с нарушением жирового обмена на фоне гипоталамического синдрома, то нельзя при этом исключить и роль инсулино-резистентности в развитии метаболических и гормональных нарушений, однако степень тяжести ИР может быть минимальной и иметь второстепенное значение в генезе СПКЯ.

Изложение особенностей этиопатогенеза различных форм овариальной ГА приводит к заключению, что выбор методов адекватного лечения СПКЯ и СТ оказывается далеко не простой задачей. Ввиду того что основные принципы терапии СПКЯ и СТ достаточно подробно изложены в соответствующих руководствах и монографиях [2, 6, 7], видимо, стоит лишь акцентировать внимание в данной статье на то, что восстановление полноценной менструальной функции, а не наступление беременности, как многие считают, является основным критерием эффективности проводимого лечения. Применение препаратов, способных улучшать нарушенную чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина, принято считать одним из новых направлений в лечении гиперандрогенных состояний на фоне ИР. Так, например, использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.), потенцирующих действие инсулина на рецепторном и пострецепторных уровнях, значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем основное их сахароснижающее действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени [66, 67]. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструальной функции при назначении метформина [68]. Тем не менее необходимо учитывать и тот факт, что метформин, оказывая влияние на углеводный гомеостаз, способен медиировать действие инсулина, по-видимому, и за счет снижения массы тела на фоне проводимой терапии. Эти данные подтверждены в работе Grave и соавт. [69], которые показали, что лечение метформином не имеет преимуществ перед назначением одной только диеты у женщин с избыточной массой тела и гиперандрогенией. Большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, - Troglitazone, Cigl-itazone, Pioglitazone, Englitazone [70]. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, неизвестны. Однако в работах Ibrahami, Alan и др. [70, 91] было отмечено, что тиазолидиндионы, являясь селективными лигандами специфических ядерных рецепторов (PPAR из группы стероид/тиреоидсвязывающих рецепторов), способны индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белков, которые, в свою очередь, являются транспортерами глюкозы В клетку (GLUT-1, GLUT-4). Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела [73, 74].

Кроме того, Castle и соавт. доказали, что инсулинсенсибилизирующие препараты значительно улучшают показатели жирового обмена, повышая уровень ЛПВП и снижая концентрацию атерогенных липидов (ЛПНП и ЛПОНП) [71].

Dunaif и соавт. [72] в проведенном исследовании показали, что на фоне лечения троглитазоном (200-400 мг/сут) значительно повышается чувствительность к инсулину у женщин с СПКЯ и ИР: уровни инсулина натощак (144 18 пмоль/л против 102 16 пмоль/л; р<0,001) и через 2 часа после орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) (р<0,05) были значительно ниже, чем до начала лечения. Более того, на этом фоне наблюдалось снижение концентраций свободного Т, DHEAS, Е₂, Е₁.

Таким образом, можно рассматривать тиазолидиндионы как препараты выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и ГА.

И, наконец, в последнее время появились публикации о влиянии кломифена цитрата (К) на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. Так, Tiitinen и соавт. (1993) в неконтролируемом исследовании открытого типа показали, что назначение К в дозе 50-200 мг/сут (по стандартной схеме в течение 5 дней) не вызывало статистически достоверного снижения базального уровня инсулина как в группе, отвечавшей на стимуляцию овуляции кломифеном, так и в группе резистентной к проводимой терапии. При этом не было обнаружено различий ИФР-1, секссвязывающего глобулина, ЛГ, ФСГ и андрогенов [75]. Однако в аналогичном исследовании Butzow и соавт. (1995) обнаружили прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1 к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут) [76]. Снижение содержания ИФР-1 отрицательно коррелировало с повышением уровней ЛГ, ФСГ, Е₂ и не зависело от ИМТ. Кроме того, отмечалась обратная корреляция между уровнем ИФР-1 и возрастным показателем. Вместе с тем Fiad и соавт. [77] не установили статистически достоверной зависимости между уровнями Е₂ и ИФР-1 на фоне приема К (50 мг/сут) как в исследуемой группе, так и в группе контроля. Значительного изменения концентрации андрогенов на фоне снижения содержания ИФР-1 обнаружено также не было.

Таким образом, гипотеза о возможном влиянии кломифена цитрата на инсулинорезистентность, как было отмечено выше, не подтвердилась. Сведения о влиянии К на уровень ИФР-1 весьма противоречивы. Однако если даже принять за основу тот факт, что снижение содержания ИФР-1 в крови обусловлено самостоятельным биологическим эффектом К, то вряд ли это может иметь какое-либо практическое значение при лечении овариальных гиперандрогений, так как, учитывая последние данные, снижение содержания ИФР-1 на фоне терапии К не приводит к изменению уровня андрогенов в периферической крови.

Подводя черту под всем сказанным выше, важно отметить, что синдром овариальной гиперандрогении гетерогенен. Учитывая достаточно сложный комплекс взаимосвязанных нарушений на фоне функциональной ГА, необходимо всегда проводить диагностический поиск тех патологических звеньев в эндокринной системе, которые первично могут обуславливать развитие всей гаммы функциональных и морфологических изменений со стороны других органов и систем. Изменения в яичниках при овариальной гиперандрогении, исключая, конечно, овариальную неоплазию с повышенной продукцией андрогенов, всегда вторичны. СПКЯ - это своеобразный <маркер> неблагополучия эндокринной системы в целом, отражающий всю многоликость клинических проявлений различной эндокринной патологии. С другой стороны, вторичное вовлечение яичников в патологический процесс, как правило, еще более усугубляет степень тяжести основного заболевания.

И, наконец, не стоит забывать, что из каждого правила есть свои исключения. Так, функциональные и морфологические изменения в яичниках при стромальном текоматозе тоже имеют вторичный характер. Однако, учитывая, что главным причинным фактором в развитии СТ является генетически обусловленная ИР, то можно рассматривать данную форму патологии как заболевание, ведущее к прогрессирующим морфологическим изменениям в яичниках с допубертатного периода на фоне хронической гиперинсулинемии, а также к комплексу характерных метаболических нарушений, объединенных в <синдром X>. Иными словами, стромальный текоматоз - это состояние <вечного> конфликта между <нарушенным метаболизмом> и <овариальным гиперандрогенизмом>.

В заключение остается только отметить, что такие понятия, как <болезнь поликистозных яичников>, <первичный> или <вторичный поликистоз яичников> ушли в прошлое, отражая лишь этапы наших изысканий в области этиопатогенеза овариальных гиперандрогений. Причем вся мультифакторность синдрома овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза наиболее полно укладывается в понятия <стромальный текоматоз> и <синдром поликистозных яичников>, которые по праву могут считаться основными клиническими формами указанных гиперандрогенных состояний.

Далее...