Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза

A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко

Эндокринологический Научный центр РАМН

Проблемы репродукции, 3-1999, с.6-16

В начало...

Надпочечники
Как известно, яичники и надпочечники имеют общее эмбриональное происхождение из целомического мезотелия, и синтез стероидных гормонов в обеих железах идет при участии аналогичных ферментных систем. В норме на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S), 90% дегидроэпиандростерона (DHEA), почти 35% А и только 5% Т.

Вопрос о вкладе надпочечниковых стероидов в избыточную продукцию андрогенов у женщин с синдромом овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза остается дискуссионным и сегодня. Так, в 1988 г. Chang и соавт. [78] при назначении аналогов рилизинг-фактора гонадотропного гормона женщинам с функциональной овариальной гиперандрогенией показали, что на фоне медикаментозной <кастрации> фракция надпочечниковых андрогенов составила лишь незначительную часть от исходного уровня андрогенов в периферической крови. Однако если принять во внимание результаты исследования Pabon и соавт. (1996), которые свидетельствуют о наличии ЛГ-рецепторов на поверхности стероидпродуцирующих клеток сетчатой зоны коркового вещества надпочечников [79], то вряд ли можно считать сведения, представленные Chang, достоверными.

Особый интерес представляют данные, приведенные Rodin и соавт. [80], о повышении активности фермента 11-гидроксистероиддегидрогеназы на фоне гиперандрогенных состояний. Это, по-видимому, является одной из причин увеличения клиренса кортизола и компенсаторного повышения секреции АКТГ с увеличением продукции надпочечниковых андрогенов (<андрогены порождают андрогены>). Однако, с другой стороны, Stewart и соавт. [81] не обнаружили повышения активности указанного фермента при овариальных гиперандрогениях.

Весьма спорным остается вопрос и об активности фермента 5-альфа-редуктазы при гиперандрогенных состояниях, т.е. фермента, который вовлечен как в обмен кортизола, так и в метаболизм андрогенов (см. ниже). Большинство исследователей считают, что активность 5-альфа-редуктазы на фоне гиперандрогении повышена [34, 82], однако Rodin и соавт. [80] не подтвердили этих данных. Кроме того, Barnes и Rosenfeld предположили, что энзим, ответственный за продукцию 17-гидроксипрогестерона (17-ОР), т.е. 17-альфа-гидроксилаза, и энзим, катализирующий превращение 17-ОР в А, т.е. 17, 20-лиаза, имеют повышенную активность как в яичниках, так и в надпочечниках при СПКЯ. Эти ферменты являются взаимосвязанными компонентами энзимной системы цитохрома 17-Р-450. Учитывая данные, приведенные выше, нельзя исключить влияния АКТГ, ЛГ, ИФР-1 и инсулина на активность указанной системы. Тем не менее другие исследователи не смогли подтвердить изменение активности ферментов цитохрома 17-Р-450 при гиперандрогениях [87].

И, наконец, согласно результатам последних исследований, проведенных при изучении стероидогенеза в яичниках и надпочечниках у женщин с СПКЯ на фоне нарушенной чувствительности к инсулину, было отмечено, что острая нагрузка данным гормоном приводит к увеличению продукции не только овариальных андрогенов, но и к повышению чувствительности сетчатой зоны коркового вещества надпочечников к АКТГ, а также к повышению уровня DHEA-S (нельзя исключить и оптимизацию ЛГ-индуцированного стероидогенеза в надпочечниках) [83].

Несмотря на всю противоречивость представленных данных, стоит отметить, что гиперандрогения как при овариальном нарушении стероидогенеза, так и при нарушении стероидогенеза в надпочечниках, как правило, имеет смешанный генез. Сверх того, нарушения со стороны других звеньев эндокринной системы (гипоталамо-гипофизарная область, система инсулин-инсулиноподобный фактор роста), видимо, также могут вносить свой вклад в развитие гиперандрогении смешанного происхождения, с учетом, конечно, схожей эндокринно-паракринной регуляции яичников и надпочечников. Возможность ответить на вопрос о правомерности выделения сочетанной гиперандрогении при СПКЯ в самостоятельную форму (сочетанная форма СПКЯ по классификации Вихляевой Е.М. и Крымской М.Л.) предоставляется читателю.

Периферические ткани
Кожа и печень играют ключевую роль в метаболизме как овариальных, так и надпочечниковых андрогенов. При этом стоит лишь упомянуть, что в норме на <периферии> образуется за счет метаболизма А до 35% от общей концентрации Т в периферической крови, 5% А из DHEA-S, 100% дигидротестостерона (ДГТ) из Т.

Нарушение метаболизма андрогенов в печени и коже может приводить к выраженной гиперандрогении. Например, у здоровых женщин большинство андрогенов, образованных в надпочечниках и яичниках, метаболизируются в печени до неактивных продуктов [32, 33]. При этом у женщин с гиперандрогенией значительная часть А и Т метаболизируются до ДГТ в коже. В свою очередь Mowszowiczi и соавт. установили, что повышение уровня андрогенов ведет к увеличению активности 5-альфа-редуктазы, т.е. фермента, который катализирует превращение Т в ДГТ. Кроме того, избыточная андрогенизация у женщин, по мнению Kaufman [35], может увеличивать число кожных рецепторов к ДГТ. Увеличение же клиренса Т при повышении 5-альфа-редуктазной активности, видимо, в определенной мере нивелирует степень нарушений со стороны репродуктивной системы при гиперандрогенных состояниях. Биологическая целесообразность этого процесса подтверждается клиническими наблюдениями безгирсутных форм СПКЯ (генетически обусловленное снижение активности 5-альфа-редуктазы), имеющих более выраженные и трудноподдающиеся медикаментозной коррекции нарушения репродуктивной функции при сравнении с гирсутными формами СПКЯ.

Овариальная ГА, индуцированное нарушение метаболизма андрогенов влекут за собой ингибирование продукции секссвязывающего глобулина в печени, что приводит к повышению свободного, биологически активного Т (в норме 98% Т находится в связанном состоянии) [36]. При этом не стоит забывать, что инсулин в высоких концентрациях обладает таким же эффектом, снижая, кроме того, продукцию белка, связывающего ИФР-1 (ИФРСБ-1).

И, наконец, нарушенный метаболизм половых стероидов на <периферии> отражается на повышении уровня Е₁, который, как было указано выше, занимает не последнее место среди факторов, приводящих к нарушению секреции гонадотропинов [37]. Выделяют несколько причин, влияющих на избыточную продукцию Е₁:
1 - увеличение концентрации его предшественника - андростендиона;
2 - увеличение объема жировой ткани;
3 - гиперинсулинемия, приводящая к повышению ароматазной активности адипоцитов [38].

Жировая ткань является важным звеном в метаболизме половых стероидов, оказывая влияние на функцию репродуктивной системы. Однако вся совокупность нарушений жирового обмена достаточно часто приводит к изменениям не только репродуктивной функции, но и углеводного обмена. Одно из ведущих патогенетических звеньев ожирения заключается в увеличении продукции инсулина. Причина гиперинсулинемии при этом состоит в развитии инсулинорезистентности (ИР), т.е. состояния при котором <нормальный> уровень инсулина не обеспечивает <нормальную> биологическую потребность. При этом гиперинсулинемия непосредственно усугубляет ИР [40].

Kahn и соавт. [39] описали три типа ИР, которые могут встречаться при acanthosis nigricans и ГА:
тип А - генетически обусловленное снижение функциональной активности и/или числа инсулиновых рецепторов; другая причина при этом - ожирение;
тип В - наличие антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний;
тип С - пострецепторные дефекты на фоне ожирения.

Согласно этой классификации ожирение связано с типом А и типом С ИР. Однако до сих пор нет единого мнения относительно первичной причины ИР: является ли ИР результатом ожирения или наоборот.

Тем не менее известно, что степень ИР во многом зависит от формы ожирения. Так, с практической точки зрения выделяют два типа ожирения: верхний и нижний [41-43]. Верхний тип ожирения характеризуется преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и задней поверхности шеи. При нижнем типе ожирения избыточное отложение жировой ткани локализуется в области ягодиц и бедер. Соотношение <талия/бедра> (W/Н) может служить одним из простых дифференциальных показателей этих форм (W/H >0,85 - верхний тип ожирения, W/H <0,85 - нижний тип ожирения). Тяжелая степень ИР, а также <метаболический синдром> (повышение уровня АД, триглицеридов, холестерина, гиперинсулинемия, гипер- и дислипидемия (увеличение фракции ЛПНП и снижение ЛПВП)) чаще проявляют себя при верхнем типе ожирения [44].

Причины, ведущие к этому, по-прежнему остаются загадкой. Однако весьма обнадеживают результаты последних исследований, посвященных изучению биологической роли лептина, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Являясь протеиновым гормоном, лептин влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие в отношении инициации полового созревания у животных [45, 46]. Роль данного гормона в регуляции метаболизма и репродуктивной функции у человека, к сожалению, окончательно не выяснена. По этой причине данные об уровне лептина при СПКЯ и о его значении в развитии поликистозных изменений яичников весьма противоречивы.

Так, согласно результатам исследования, проведенного Brzechffa и соавт. (1996), значительная часть женщин с поликистозом яичников имеют уровень лептина выше, чем ожидалось, с учетом их ИМТ, свободного Т, чувствительности к инсулину [47]. С другой стороны, последние работы в этой области [48-50] не показали существенных различий уровня лептина в исследуемых группах при СПКЯ и в группах контроля. Кроме того, было установлено, что на содержание лептина не оказывает влияния базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов [48-50].

Zachow и Magffin (1997), принимая во внимание данные о наличии мРНК рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro (51). При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на ИФР-1 потенцированное увеличение ФСГ-стимулированного синтеза Е₂ клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции.

Весьма интересными являются данные Spicer и Franciso (1997), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10-300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию Е₂ и Р в культуре клеток гранулезы, и этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина [52]. И, наконец, роль лептина в этиологии ИР не исключается в работах Zimmet P.Z., Saad M.F. и др. [82, 88]. Причем положительная корреляция между степенью ИР и уровнем лептина натощак является достаточно веским аргументом в пользу данного положения.

Таким образом, причины функциональной овариальной ГА многочисленны. Все многообразие патогенетических механизмов, предложенных для объяснения развития данного состояния, не вызывает удивления, так как тесное взаимодействие составных элементов репродуктивной системы между собой и с другими органами, видимо, отражается на их функции как в норме, так и при патологии. Яичники при этом выполняют роль <индикатора> нарушений гормонального гомеостаза. По мере прогрессирования этих нарушений, как правило, функциональные изменения в яичниках, т.е. изменения на уровне активности ферментных систем, сопровождаются анатомической перестройкой по типу поликистозных изменений, которые всегда вторичны.

Несмотря на многочисленные работы, проводимые в этой области, и в настоящее время в литературе нет единой классификации функциональной овариальной ГА. Тем не менее еще в 1988 г. Barbieri и соавт. [54] предложили подразделить данный синдром на две подгруппы:
1 - гиперандрогения в сочетании с ИР;
2 - гиперандрогения без нарушения углеводного обмена.

В то же время авторы обратили внимание на неизмененный или незначительно повышенный уровень ЛГ в первой подгруппе; концентрация ЛГ во второй подгруппе была значительно выше, чем в первой подгруппе. Более того, женщины с ГА и ИР часто имели стромальный текоматоз. Однако эта классификация имеет серьезный недостаток: синдромологический подход, лежащий в основе данной градации, не позволяет выделить соответствующие подгруппы с учетом морфологических изменений в яичниках. Так, например, и сегодня еще идут дебаты о принадлежности СТ к синдрому поликистозных яичников. Это и понятно, так как до настоящего времени остаются спорными критерии диагностики данных состояний. Использование же только одного метода исследования (ультразвуковой, гормональный скрининг или тесты функциональной диагностики) не дает достаточной информации при проведении дифференциальной диагностики. Практический интерес представляют и результаты исследования, предложенные Boss и соавт. [55], которые свидетельствуют о том, что примерно у 50% больных со стромальным текоматозом, имеющих морфологическое подтверждение диагноза, клиническая картина заболевания отсутствует. И тем не менее, учитывая данные зарубежной литературы, а также собственный многолетний опыт [5], необходимо отметить, что руководствуясь только характерными для СТ клиническими признаками можно с определенной степенью достоверности диагностировать СТ до его морфологической верификации. Критериями диагноза могут быть выраженный вирильный синдром в сочетании с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), тяжелые формы гиперпластических процессов эндометрия, бесплодие (первичное или вторичное). Статистически достоверных различий между уровнями гонадотропинов, Т, Е₂ при СПКЯ и СТ выявлено не было [5]. Однако дальнейший поиск маркеров при диагностике СТ и СПКЯ показал, что исходно повышенный уровень бЛГ возрастает незначительно при СТ в ответ на введение аналогов ГнРГ [3]. При СПКЯ данной закономерности обнаружено не было: гиперергический ответ сопровождался одновременным повышением бЛГ и иЛГ.

Далее...