|
Постников С.С., Нажимов В.П., Семыкин С.Ю., Капранов Н.И. Кафедра клинической фармакологии РГМУ, патологоанатомическое отделение Российской детской клинической больницы,
Москва
В начало...
(Окончание)
Таким образом, имеется только одно совпадение, сближающее экспериментальную и клиническую ХА - это неспецифический синовиит. Однако хинолоновый синовиит в клинике - это реакция зрелого сустава, тогда как в эксперименте он развивался у животных-сосунков. Морфометрия, дающая математическую основу визуальным и потому в значительной мере субъективным оценкам, подтвердила данные, полученные при микроскопии.
По мнению Stahlmann и соавт. [8], повреждение суставного хряща ФХ начинается с его периферии, однако как в поверхностном , так и в 2 других нижележащих слоях мы выявили повышенное количество хондроцитов нормальных размеров (табл. 1, 2), т.е. гиперпластический процесс. Это согласуется с данными, полученными Schaad [2], нашедшим у детей, получавших 3 месяца ЦФЛ, утолщение хряща без кaкиx-либo его пoвpeждeний. В зоне роста количество и размер хондроцитов в основной и контрольной группах достоверно не различались (табл. 3, 4).
| Таблица 1. Количество хондроцитов (в 1 мм2) в поверхностных отделах суставного хряща (M m) |
| Kонтрольная группа |
Основная группа |
| 155,952 2,900 |
404,167 5,119 |
| р=0,05 tst=1,991 |
р=0,05 tэксп=3,887 |
Примечание: tэксп > tst - различия результатов достоверны.
| Таблица 2. Размер хондроцитов (в 1 мм2) в поверхностных отделах суставного хряща (M m) |
| Kонтрольная группа |
Основная группа |
| 0,596 0,303 |
0,669 0,568 |
| р=0,05 tst=1,993 |
р=0,05 tэксп=0,497 |
Примечание: tэксп < tst - различия результатов не достоверны.
| Таблица 3. Общее количество хондроцитов в эпифизарной пластинке (M m) |
| Kонтрольная группа |
Основная группа |
| 606,505 13,972 |
478,692 13,972 |
| р=0,05 tst=1,997 |
р=0,05 tэксп=1,350 |
Примечание: tэксп < tst - различия результатов не достоверны.
| Таблица 4. Размер хондроцитов в проксимальных отделах ростковой пластинки (M m) |
| Kонтрольная группа |
Основная группа |
| 1,824 0,424 |
1,404 0,239 |
| р=0,05 tst=2,005 |
р=0,05 tэксп=0,964 |
Примечание: tэксп < tst - различия результатов не достоверны.
Таким образом, хрящ детей и, прежде всего, хондроциты (до 10% общего объема хрящевой ткани), обладающие метаболической активностью, сопоставимой с таковой у гепатоцитов, должны обладать казалось бы повышенной чувствительностью ко всякого рода экзогенным влияниям (например, ФХ). Однако ФХ, являясь хондротоксичными для многих неполовозрелых животных, не оказывают подобного эффекта у детей ни при однократном, ни при повторном (или непрерывно длительном) применении, чему может быть несколько объяснений.
Прежде всего, это генетический и видовой полиморфизм коллагена [6], основы матрикса, а значит, и разная его чувствительность к лекарственным воздействиям. Напомним в связи с этим, что суставы мышей и мартышек, в отличие от других животных, оставались интактными после применения ФХ, а в публикации Danisovicova и соавт. [9] сообщается, что при исследовании маркеров деградации коллагена они не нашли разницы между группами детей, получавших и не получавших ФХ.
Во-вторых, это своеобразная защищенность триединой системы коленного сустава у человека: синовиальная оболочка - синовиальная жидкость (синовия) - хрящ. Суставной хрящ детей гиповаскулярен (собственные данные) и имеет, вследствие этого, фактически один источник питания (и попадания чужеродных веществ) - синовиальную жидкость в объеме 1-2 см3, омывающую обнаженный хрящ суставных поверхностей. Диализная фаза синовиальной жидкости (ферменты, электролиты) диффундирует в суставной хрящ через прослойки основного вещества между коллагеновыми пучками, а в самом основном веществе - через четко ориентированные молекулы протеогликанов.
Диффузия ФХ из суставной жидкости в суставной хрящ, в принципе, возможна, так как: 1) среда в матриксе даже более кислая, чем в синовиальной жидкости (разница 0,3), а ФХ являются фторированными производными хинолон-карбоновых кислот; 2) суставной хрящ содержит некоторое количество липидов, в основном в матриксе (0,32-3,47 г/л), а ФХ являются высоколипофильными веществами. Однако содержание воды в хряще столь велико (65-85%), что принято говорить о его гипергидратированном состоянии. Кроме этого, проникновение ФХ в хрящ со стороны синовии затруднено одним обстоятельством, обусловленным барьерной функцией синовиальной жидкости: синовиальная жидкость представляет собой насыщенный, и в силу этого, вязкий раствор гуалуроновой кислоты, что затрудняет движение небольших молекул (ФХ имеют молекулярную массу <500 Дальтон).
Наряду с абсорбционной в суставном хряще существует собственная элиминационная система (система обратного всасывания) - возможность удаления через микроциркуляторные пути продуктов метаболизма и чужеродных веществ как в направлении сосудов подлежащей кости, так и в направлении суставной щели с последующей их резорбцией синовиальной оболочкой. Всасывание из полости сустава выше у кристаллоидов (ими являются ФХ), а пассивные и активные движения всегда ускоряют этот процесс. То есть, по-видимому, абсорбционно-элиминационная система триединой структуры сустава синовиального типа работает достаточно эффективно в условиях терапии ФХ, не позволяя им накапливаться в хрящевой ткани, по крайней мере, в токсических концентрациях.
В-третьих: проникновение (и его интенсивность) как питательных, так и чужеродных веществ в направлении кровь - сустав зависит от состояния кровотока в синовиальной оболочке, проницаемости гематосиновиального барьера и величины проникающих частиц. Так, например, белки плазмы, хотя и медленно, но проникают в синовиальную жидкость, причем в большей степени, чем в спинномозговую жидкость. Проникают пенициллин, стрептомицин, а также вирусы и бактерии. Проникают, возможно, и ФХ. Однако Loet, Fesserri [10] на высоте ХА не обнаружили в пунктате из коленного сустава даже следовых концентраций ФХ, а в основательной монографии Е.Н. Падейской и В.П. Яковлева [11] не приводится данных о содержании монофторхинолонов в синовиальной жидкости.
И, наконец, синовиальные клетки не остаются пассивно безучастными по отношению к проникающим через оболочку чужеродным веществам, они как бы принимают удар на себя. Коллоидные вещества, частицы взвесей и клетки активно поглощаются клетками покровного слоя. Первыми реагируют гистиоциты, позднее - клетки типа фибробластов. В дальнейшем в реакцию (фагоцитоз, накопление) вовлекаются синовиоциты с развитием в ряде случаев асептического воспаления (синовиита), что мы и наблюдали в наших исследованиях. Например, покровные клетки синовиальной оболочки способны к активному фаго- и пиноцитозу железа, при этом оно не обнаруживается в клетках или матриксе хряща. Возможно, что так же синовиоциты ведут себя и по отношению к ФХ.
Покровный слой синовиальной оболочки является также иммунологически активной ее частью, так как кроме покровных клеток - синовиоцитов, содержит плазматические и тучные клетки, лимфоциты и моноциты. Последние являются сторожевыми (патрульными) клетками и первыми реагируют на появление инородных веществ. Через выделение моноцитами провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF) развивается и поддерживается воспаление.
Таким образом, гематосиновиальный барьер человека, по-видимому, плохо проходим для ФХ, во всяком случае он не позволяет им накапливаться в хряще в токсических концентрациях.
1. Суставной хрящ и хрящ ростковой зоны у детей, больных муковисцидозом и апластической анемией, получавших ЦФЛ в суточной дозе 20-40 мг/кг, не повреждается вне зависимости от длительности его применения (12-326 дней), т.е. не оказывает у этих детей хондротоксического эффекта.
2. В суставном хряще выявлен гиперпластический процесс, являющийся компенсаторной реакцией на присутствие ЦФЛ (феномен возмущения).
3. Единственной структурой сустава, которая может поражаться у некоторых детей при использовании ЦФЛ, является синовиальная оболочка с развитием подострого (латентного) синовиита, имеющего возраст-зависимый характер (дети старше 7 лет).
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N11, стр. 9-13.
1. Chysky V., Hallmann R. How safe is ciprofloxacin in pediatrics? Worldwide clinical experience based on compressionate use. FAC. Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy 1992; 11-2: 277-287.
2. Schaad U.B. Toxicity of quinolones in pediatric patients. FAC. Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy 1992; 11- 2: 259-265.
3. Stahlmann R. In: The quinolones 1998; 369-399.
4. Young N., Alter B. Aplastic anemia: acquired and inherited. Pathophysiology II: immune suppresion of hematopoesis 1994; 69-77.
5. Wenblatt М., Gravallese E. Проблема ревматоидного ревматизма. РМЖ 1997; 5: 13: 820-828.
6. Павлова В.Н. В кн: Синовиальная среда сустава. М 1980.
7. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М 2000.
8. Stahlmann R., Forster С., van Sickle D. Quinolones in children: are concerns over arthropathy justified? Drug safety 1993; 9: 6: 397-403.
9. Danisovicova A., Kremeryova Т., Ballan S. Magnetic resonance imaging in diagnostic of potential arthropathogenicity in children, receiving quinolones. Drugs 1995; 49: Suppl 2: 492-494.
10. Loet X., Fesserri C. Severe polyarthropathy in a adolescent treated with pefloxacin. J Rheumatol 1991; 18: 12: 1941-1942.
11. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. В кн: Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М 1999.
Написать комментарий
|
