Основные направления создания препаратов для химиотерапии СПИДа

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

В начало...

Значительную анти-ВИЧ активность проявляют высокополимерные полианионные соединения (пептидогликаны, декстраны, полисахариды и др). Эти соединения малотоксичны и могут обладать свойствами адсорбции вирусных частиц. Вариации в размерах полимера, природе сахарных остатков и распределении количества заряженных групп открывает новые возможности в создании новых анти-ВИЧ препаратов. Установлена значительная анти-ВИЧ активность у полисахарида из Rhizophora mucronata Poir. (RMP), при этом клетки МТ-4 защищаются от ВИЧ-индуцированной цитопатии. Одновременно этот полисахарид блокирует экспрессию антигена ВИЧ и ингибирует присоединение вируса к клеткам и формирование синтициев [35].

Сообщение об анти-ВИЧ активности синтетических сульфатированных полисахаридов определило довольно широкое изучение различных сульфатированных полисахаридов как потенциальных противовирусных препаратов [36]. Были изучены декстрансульфат, сульфатированные олигоксиланы, а также сульфатированные хитин и хитозан. Установлено, что в случае хитина для проявления анти-ВИЧ активности важна сульфатация по положению О-2 и/или О-3. Определен полимер, полностью ингибирующий взаимодействие вируса и Т-лимфоцитов, предположительно за счет подавления gp120 [37].

Несколько лет назад были разработаны сульфатированные ксиланы в качестве антитромботических средств, успешно заменяющих гепарин - гепарат-сульфаты. Те и другие модулируют функции белков и клеточных мембран в различных биологических процессах как в норме, так и при некоторых болезнях. Некоторые из них проявили анти-ВИЧ-1 активность. Сульфатированные ксиланы - это смесь олигосахаридов с мол. массой от 22000 до 1500. Наибольшей анти-ВИЧ активностью обладали олигосахариды с мол. массой 5500. Максимальная активность в ингибировании образования синтициев была выявлена у олигосахаридов с мол. массой около 4500 [38]. Недавно появилось интересное сообщение о природном сульфатированном полисахариде из растения Monostroms latissimum с широкой антивирусной активностью.

Следует отметить, что сульфатирование некоторых низкомолекулярных соединений также сопровождается появлением выраженной анти-ВИЧ активности. Упомянутый выше ингибитор обратной транскриптазы S-1153 в клетках печени окисляется с образованием S-оксида, N-оксида и сульфона S-1153.

Важнейшим является также процесс гликозилирования вирусных протеинов, который происходит путем многократного переноса сахарных остатков на липидный переносчик - посредник долихилсульфат. Долихилсульфат затем передает присоединившийся к нему олигосахарид на вирусный белок.

Возможно, в этот процесс включаются ингибиторы альфа-глюкозидазы, некоторые из которых проявляют выраженную анти-ВИЧ активность [39].

Долихилсульфат является стероидным соединением и синтез его происходит в той же последовательности, что и синтез холестерина. Поэтому ингибиторы синтеза холестерина рассматриваются как возможные ингибиторы синтеза долихилсульфата и потенциальные ингибиторы гликозилирования белков ВИЧ [10, 40, 41].

Возможным механизмом действия биологически активных соединений является воздействие на процесс миристилирования вирусных белков р55, что является первым звеном во всех последующих событиях процессинга ВИЧ. Миристилирование обязательно и на последнем звене - при отпочковании ВИЧ с клеточной поверхности. Таким образом, препараты липидной природы могут оказаться ингибиторами процесса миристилирования вирусных белков. Препараты липидной природы могут обладать и мембранотропными свойствами, интегрируя как с липидной мембраной ВИЧ, так и с липидными мембранами клеток-мишеней, нарушая структурную целостность этих мембран, что может приводить к снижению инфекционности ВИЧ. В частности, показана анти-ВИЧ активность олеаноловой кислоты и других структурно близких терпеноидов, образуемых некоторыми растениями [42]. Важным моментом является анализ результатов рутинного поиска препаратов с анти-ВИЧ активностью, который позволяет не только определить новые классы перспективных химических соединений, но и скорректировать стратегию поисковых работ.

Изучаются природные и синтезированные ДНК и РНК и различные их аналоги. Синтезировано около 30 различных олигодезоксирибо-нуклеотидов с различными замещениями и изучена связь структуры с анти-ВИЧ активностью.

Отечественными вирусологами показана индукция цитокинов, как известных, так и не описанных ранее, лимфоцитами линии CD4+ под влиянием комплекса Fe³⁺ c ДНК, проявляющего значительную анти-ВИЧ активность [43].

В заключение следует подчеркнуть, что многие исследователи полагают, что современный подход к лечению СПИДа должен быть связан прежде всего с комплексным использованием препаратов различного механизма действия. Поэтому уже на ранних этапах скрининга важно проводить изучение взаимодействия новых анти-ВИЧ соединений с известными [41, 44, 45].

Анализ научной литературы ясно показывает, что успехи в изучении биогенеза вирусов СПИДа предопределяют и будут предопределять новые направления поиска эффективных лекарственных препаратов.

Можно выделить два основных принципа создания новых перспективных лекарственных средств для химиотерапии СПИДа, это - создание препаратов, предупреждающих взаимодействие ВИЧ с клетками-мишенями и комплексное использование препаратов различного механизма действия.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N10, стр. 38-43.

ЛИТЕРАТУРА

2. De-Clercq E. New perspectives for the treatment of HIV infections. Mediterr J Infect Parasit Dis 1998; 16: 7-20.

3. Weber J. The story of AIDS. Adelphi Communic. Bollington 1993; 24.

4. Abrams D.I., Goldman A.I., Launer C. et al. A comparative trial of didanozine or zalcitabine after treatment with zidovudine in patients with human immunodeficiency virus infection. New Engl J Med 1994; 330: 657-662.

5. Lipski J.J. Zalcitabine and didanosine. Lancet 1993; 341: 30-32.

6. Pollard R., Peterson D., Hardy D. et al. Stavudine (d4T) and didanosine (ddI) combination therapy in HIV-infected subjects: antiviral effect and safety. XI Intern Conf AIDS. Vancover 1996; Abstr: 293.

7. Carpenter C.C.J., Fischl M.A. et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1996. JAMA 1996; 276: 146-154.

8. Kraevsky A., Galegov G., Nosik D. et al. Eur pat 89901341.1.Prior 20.12.1988.

9. Mellors R.C. Pathogenesis of HIV infection and AIDS. Data on file. Medline. Cornell Univ Med College 1997.

10. Иваницкая Л.П., Носик Д.Н., Бибикова М.В. и др. Состояние и перспективы создания новых препаратов для терапии и профилактики ВИЧ-инфекций и СПИДа. Антибиотики и химиотер 1999; 10: 39-41.

11. Lee K., Choi Y., Hong J.H. et al. New classes of fluorinated L-nucleosides; synthesis and antiviral activity. Nucleosides Nucleotides 1999; 18: 537-540.

11a. Murphy R.L., Montaner J. Nevirapine. Exp Opin Invest Drugs1966; 5: 1183-1199.

12. Shinozuka K., Matsukura M., Okamoto T., Sawai H. Synthesis and anti-HIV property of novel oligo-DNA phosphorothioate analogs bearing an intercalative moiety and/or polyamine residues. Ibid 1998; 20: 2081-2084.

13. Myers M.W., Montaner J.G. XI Intern Conf AIDS: Abstr. Vancouver 1996; 294.

14. Collier A.C., Coombs R.W. et al. Treatment of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1996; 334: 1011.

15. Matthee G., Wright A.D., Konig G.M. HIV reverse transcriptase inhibitors of natural origin. Planta Med 1999; 65: 493-506.

16. McKee T.C., Covington C.D., Fuller R.W. et al. Pyranocoumarins from tropical species of the genus Calophyllum: A chemotaxonomic study of extracts in the National Cancer Institute Collection. J Nat Prod 1998; 1252-1256.

17. Ohkawa T., Goto S., Miki S. et al. Structural determination of metabolites of S-1153, a new, potent, non-nucleoside, anti-HIV agent in rat liver microsomes. Xenobiotica 1998; 28: 9: 877-886.

18. Morris M.C., RobertHebmann V., Chaloin L. et al. A new potent HIV-1 reverse transcriptase inhibitor - A synthetic peptide derived from the interface subunit domains. J Biol Chem 1999; 274: 24941-24946.

19. Robinson W.E. HIV integrase: The next target? Infect Med 1998; IV: 129-137.

20. Desideri N., Sestili I., Tramontano E. et al. Synthesis and anti-human immunodeficiency virus type 1 integrase activity of hydroxybenzoic and hydroxycinnamic flavon-3-yl esters. Antivir Chem Chemother 1998;, 9: 6: 497-509.

21. Mathe C., Nair V. Potential inhibitors of HIV integrase. Nucleosides Nucleotides, 1999; 18: 681-682.

22. Neamati N., Turpin J.A., Winslow H.E. et al. Thiazolothiazepine inhibitors of HIV-1 integrase. J Med Chem 1999; 42: 3334-3341.

23. Caumont А., Jamieson G., deSoultrait V.R. et al. High affinity interaction of HIV-1 integrase with specific and nonspecific single-stranded short oligonucleotides. FEBS Lett 1999; 455: 154-158.

24. Lipski J.J. Zalcitabine and didanosine. Lancet 1993; 341: 30-32.

25. Collier A.C., Coombs R.W., Schoenfeld D.A. et al. Treatment of human immunodeficiency virus infected with saquinavir, zidovudine, and zalcitabine. New Engl J Med 1996; 334: 1011-1017.

26. Markowitz M., Cao Y. et al. Triple therapy with AZT,3TC and ritonavir. XI Intern Conf AIDS: Abstr. Vancover 1996; 933.

27. Asagarasu A., Uchiyama T., Achiwa K. Syntheses of HIV-protease inhibitors having a peptide moiety which binds to gr120. Chem Pharm Bull 1998; 697-703.

28. Zhang W.T., Canziani G., Plugariu C. et al. Conformational changes of gp120 in epitopes near the CCR5 binding site are induced by CD4 and a CD4 miniprotein mimetic. Biochemistry 1999; 38: 9405-9416.

29. Baik S.S.W., Doms R.W., Doranz B.J. HIV and SIV gp120 binding does not predict coreceptor function. Virology 1999; 259: 267-273.

30. Altmeyer R., Mordelet E., Girard M., Vidal C. Expression and detection of macrophage-tropic HIV-1 gp120 in the brain using conformation-dependent antibodies. Ibid 1999; 314-323.

31. Debnath A.K., Radigan L., Jiang S.B. Structure-based identification of small molecule antiviral compounds targeted to the gp41 core structure of the human immunodeficiency virus type 1. J Med Chem 1999; 42: 3203-3209.

32. Debnath A.K., Jiang S.B., Strick N. Et al. Anti-HIV-1 activity of carborane derivatives of porphyrins. Med Chem Res 1999; 9: 267-275.

33. Eckert D.M., Malashkevich V.N., Hong L.H. Inhibiting. HIV-1 entry: Discovery of D-peptide inhibitors that target the gp41 coiled-coil pocket. Cell 1999; 99:103-115.

34. Howard A., Nakayama A.Y., Brooke S.M., Sapolsky R.M. Glucocorticoid modulation of gp120-induced effects on calcium-dependent degenerative events in primary hippocampal and cortical cultures. Exp Neurol 1999; 158: 164-170.

35. Premanathan M., Kathiresan K., Yamamoto N., Nakashima H. In vitro anti-human immunodeficiency virus activity of polysaccharide from Rhizophora mucronata Poir. Biosci Biotechnol Biochem 1999; 63: 1187-1191.

36. De Clercq E. Chemotherapeutic approach to the treatment of the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). J Med Chem 1986; 29: 1561-1569.

37. Nishimura S.I., Kai H., Shinada K. et al. Regioselective synthesis of sulfated polysaccharides: Specific anti-HIV-1 activity of novel chitin sulfates. Charbohyd Res 1998; 5: 427-433.

38. Larack-Stone A., Melton D.J., Lewis M.S. Structure-function relations of heparin-mimetic sulfated xylan oligosaccharides: inhibition of human immunodeficiency virus-1 infectity in vitro. Glycoconjugate J 1988; 10: 697-712.

39. Asano N., Nishida M., Kato A. et al. Homonojirimycin isomers and N-alkylated homonojirimycins: Structural and conformational basis of inhibition of glycosidases. J Med Chem 1998; 41: 14: 2565-2571.

40. Преображенская М.Н. Перспективы поиска препаратов, подавляющих развитие ВИЧ среди природных и полусинтетических антибиотиков. Биоорган химия 1989; 15: 11: 1445-1462.

41. Носик Д.Н., Иваницкая Л.П., Сато Ш. Современные представления о ВИЧ-инфекции и СПИДe. М 1999; 59.

42. Kashiwada Y., Wang HK., Nagao T. et al. Anti-AIDS agents. Anti-HIV activity of oleanolic acid, pomolic acid, and structurally related triterpenoids. J Nat Prod 1988; 61: 9: 1090-1095.

43. Nossik D., Kaplina E., Nossik N. et al. A Fe3+/DNA complex induces an anti-human immunodeficiency virus factor(s) in CD4+ lymphocyte cell lines. Acta Virol 1999; 43: 25-30.

44. De Clerq E. Chemotherapeutic approach to the treatment of the immune deficiency syndrome (AIDS). J Med Chem 1986; 29: 1561-1569.

45. Karpas A., Ash S., Bainbridge D. How to prolong of combination therapy for HIV. Mol Med Today 1998; 4: 6: 244-249.