Современные представления о стимуляции антиинфекционного иммунитета с помощью иммуномодулирущих препаратов

Государственный научный центр иммунологии, Москва

В начало...

Так как одной из главных функций иммунитета является распознавание и элиминация из организма чужеродных веществ антигенной природы, то является очевидным, что одним из ведущих направлении в применении иммуномодуляторов является стимуляция антиинфекционного иммунитета. В 50-60-х годах ХХ столетия существовало мнение о возможном исчезновении в конце столетия с нашей планеты инфекционных заболеваний, причем это мнение высказывалось далеко не дилетантами, а высококвалифицированными специалистами. Эти прогнозы оказались ошибочными и инфекционные заболевания не только не исчезли с лица Земли, но ведут интенсивное наступление на человечество. Наступают "старые" инфекции типа дифтерии, холеры, туберкулеза и др. Появились новые инфекции и соответственно новые возбудители. Но наиболее характерной чертой современной инфекционной патологии, по-видимому, является рост хронических инфекционно-воспалительных заболеваний самой разнообразной этиологии и различной локализации. Как правило, эти заболевания вызываются слабопатогенными оппортунистическими микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, обладающие множественной антибиотикоустойчивостью.

Снижение иммунологической резистентности человечества в целом является одной из главных причин такого изменения "лица" инфекционной патологии. Причин такого снижения существует много, и их анализ не входит в задачи данной статьи. Но является очевидным, что справиться с растущей инфекционной заболеваемостью только с помощью этиотропных химиотерапевтических средств достаточно трудно. Одному из выдающихся врачей нашего времени Хоменко А.Г. [4] принадлежит следующее высказывание: "Уже в настоящее время ясно, что ориентация только на химиотерапию больных туберкулезом является ошибочной. Применение методов, стимулирующих репаративные процессы, позволит не только ускорить процессы инволюции, но и сократить общую длительность лечения". Мы полагаем, что это положение имеет отношение не только к туберкулезу, а практически ко всем инфекционным заболеваниям, особенно вяло текущим, рецидивирующим, имеющим тенденцию к хронизации.

Элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергидного взаимодействия между защитными силами макроорганизма и антимикробными агентами. Антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства будут мало- или неэффективными у лиц с пониженным антиинфекционным иммунитетом. Поэтому является понятной причина их малой эффективности в ряде случаев при лечении хронических инфекционных процессов, особенно в тех случаях, когда микробы обладают еще и антибиотикорезистентностью. Отсюда логичен вывод, что применение иммунотропных препаратов, т.е. препаратов, обладающих избирательным воздействием на иммунитет, является целесообразным в комплексном лечении хронических инфекционных заболеваний.

В эксперименте получено много убедительных доказательств высокой эффективности комплексного применения антимикробных средств и иммунотропных препаратов. Так, например, при лечении рифампицином со стрептомицином и левамизолом кроликов, зараженных M.paratuberculosis, отмечено повышение выживаемости животных по сравнению с группой животных, получавших только антибиотики. У кроликов, получавших дополнительно левамизол, был более высокий уровень в крови общего белка, глобулина и альбумина. Их легкие в отличие от легких животных, леченных только антибиотиками, были стерильными. У кроликов, получавших антибиотики, наблюдалось подавление клеточного иммунитета. У кроликов, получавших антибиотики+левамизол, происходило возрастание основных показателей клеточного иммунитета (Mondal et al. 1994).

Для правильного назначения иммуномодуляторов у больных с инфекционными процессами целесообразно следовать основным принципам антиинфекционной защиты, которые были подробно рассмотрены в нашем предыдущем обзоре [5]. При проникновении микроба в макроорганизм первой клеткой, которая вступает в борьбу с ним, является тканевой макрофаг (схема 1). Он поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т- и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки, и действуют на Т- и В-лимфоциты, способствуя развитию специфического иммунитета. Таким образом, макрофаги, а также и другие антиген-представляющие клетки, являются первыми клетками, инициирующими развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета.

Cхема 1. Основные принципы антиинфекционный защиты организма.

Один из ведущих иммунофармакологов нашего времени Hadden J. [6] разработал классификацию иммуномодуляторов, основанную на механизме их действия. Несколько упрощая ситуацию, можно выделить иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. По происхождению мы делим иммуномодуляторы на экзогенные (как правило, микробные препараты), эндогенные (иммунорегуляторные пептиды и цитокины) и синтетические или химически чистые - полиоксидоний [1].

Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) являются фагоциты: нейтрофилы, моноциты и макрофаги (схема 2). На фагоцитарное звено иммунитета действует и отечественный иммуномодулятор последнего поколения полиоксидоний. Рассмотрим основные изменения в иммунной системе, вызываемые этим иммуномодулятором [7, 8]. Полиоксидоний является высокомолекулярным физиологически активным соединением с выраженной иммуномодулирующей активностью. Он, прежде всего, действует на факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Взаимодействие полиоксидония с лейкоцитами периферической крови человека ведет к усилению их способности поглощать и убивать клетки S.aureus. Если за 60 мин лейкоциты здоровых доноров убивают 25-30 % клеток стафилококка, то в присутствии полиоксидония - до 60 %. Удивительным оказался факт усиления гибели бактерий у больных с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) - врожденным Х-сцепленным дефектом фагоцитарной системы, проявляющимся в неспособности лейкоцитов образовывать активные формы кислорода. За 60 мин инкубации лейкоциты больных ХГБ убивают до 8% клеток стафилококка, в присутствии полиоксидония - 36 %.

Схема 2. Принципы воздействия иммуномодуляторов на иммунную систему

Полиоксидоний обладает способностью активировать продукцию цитокинов лейкоцитами периферической крови здоровых доноров. Под его влиянием происходит усиление продукции ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и интерферона-, т.е. цитокинов, продуцируемых преимущественно клетками моноцитарно-макрофагальной системы. Важно отметить, что полиоксидоний активирует синтез указанных цитокинов только при их исходно низких или средних уровнях. При исходно повышенных уровнях он или не оказывает влияния или несколько снижает продукцию цитокинов. При взаимодействии с мононуклеарами периферической крови человека полиоксидоний усиливает цитотоксичность естественных киллеров - NK-клеток, по отношению к миелобластоидным клеткам перевиваемой линии К562, наиболее чувствительных к цитотоксическому эффекту и поэтому используемых в лабораторной практике для оценки функциональной активности NK-клеток. Указанное усиление наблюдается только в том случае, если исходная цитотоксичность естественных киллеров была понижена. При нормальных или повышенных значениях полиоксидоний на цитотоксичность мононуклеаров влияния не оказывает. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками. Следствием активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда и естественных киллеров и повышения продукции ими соответствующих цитокинов является усиление функциональной активности как клеточного, так и гуморальнного иммунитета. Так, например, под влиянием полиоксидония происходит существенное повышение синтеза антител у экспериментальных животных, причем это усиление наблюдается у мышей с врожденной пониженной способностью продуцировать антитела к соответствующему антигену. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма и это движение соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. Условно этот тип изменений в иммунной системе под влиянием иммуномодулирующих препаратов назван нами центробежным, т.е. от центра к периферии [5, 9].

Основными мишенями для действия препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. По аналогии с полиоксидонием разберем основные изменения в иммунной системы, вызываемые имунофаном - препаратом последнего поколения из этой группы [10]. Имунофан влияет на пролиферацию и дифферецировку Т-клеток путем усиления продукции ими ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, имунофан оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-. Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием, вызывая в конечном итоге изменения функциональной активности всех компонентов иммунитета, вероятно, и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот тип изменений в иммунной системы назван центростремительным, т.е. от периферии к центру [5,9].В данном обзоре мы не ставим цели анализировать все существующие иммуномодуляторы и иммуностимуляторы. Более полную информацию о них можно получить в обзорах отечественных и зарубежных авторов [6, 11-16].

Возникает вопрос, какой вид иммуномодуляторов будет наиболее целесообразным выбрать для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов? Мы только что рассмотрели два типа изменений иммунной системы под их влиянием: центростремительный и центробежный. Большая клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с хроническими инфекциями. Особенно наглядным примером является применение иммуномодуляторов при хирургических инфекциях, при которых испытывались практически все имеющиеся на вооружении врачей препараты и все они показали определенный клинический эффект [11].

Далее...