(Окончание)

В последнем клиническом исследовании [8] НАТ были отмечены у 100 (27,8%) больных, у большинства они появлялись на протяжении первых 6 мес терапии. В этом исследовании зависимость между резистентностью к терапии и наличием НАТ изучалась специально. Статистический анализ не выявил связи между появлением НАТ и клиническими эффектами препарата. Более того, у 71% больных с позитивной реакцией при первом исследовании повторное исследование не обнаружило НАТ [8].

При оценке данных о НАТ нужно учитывать, что в организме человека антитела образуются в ответ на введение извне любого белка (пептида). Эти антитела различаются по своим свойствам. Некоторые из них могут снижать активность пептида, например блокировать его связывание с клеткой-мишенью, почему и называются нейтрализующими (НАТ). Процент НАТ в составе выявляемых антител к белку может варьировать в зависимости от характеристик последнего, от особенностей индивидуума и от используемых тест-систем. Применяемые сейчас тест-системы не позволяют определить направленность антител и их специфичность в отношении функционально значимых эпитопов пептида. Это может лежать в основе противоречия между биологическими (появление антител к пептиду) и клиническими (отсутствие изменения клинической активности препарата) параметрами [25].

В последние годы для решения этого вопроса было проведено несколько крупных исследований, показавших, что в отношении бета-интерферонов процент больных с истинно нейтрализующими антителами скорее всего невелик [35]. Данное обстоятельство объясняет в целом слабую связь между уровнем антител к бета-интерферону, выявляемых в некоторых тест-системах, и снижением клинического влияния препарата. Как показал предпринятый недавно детальный обзор 6 исследований, специально посвященных изучению НАТ к бетаферону [25], при использовании разных тест-систем антитела к препарату выявлялись у 28-60% больных РС, но только в 2 исследованиях отмечена слабая связь между титром этих антител и снижением клинического эффекта лечения, т.е. они были нейтрализирующими с клинической точки зрения [25]. Таким образом, реальное влияние на клинические эффекты оказывает лишь небольшая подгруппа антител к функционально значимым эпитопам белка - истинно нейтрализующие антитела. К выявлению этих антител нужно прибегать при доказанной неэффективности курса лечения, и их постоянно высокие титры могут являться основанием для смены вида патогенетической терапии, например назначения препаратов из второй линии - глатирамер-ацетата или больших доз IgG внутривенно [28]. Замена другим бета-интерфероном (бета-интерферон-1а) в данном случае может быть нецелесообразной, так как истинные НАТ, вероятнее всего, проявляют перекрестную активность в отношении обоих препаратов [17].

Коррекция умеренно выраженных побочных эффектов курсового лечения бета-интерфероном-1b в настоящее время не представляет больших трудностей. Гриппоподобный синдром, выявляемый более чем у половины больных, как правило, на протяжении первого месяца лечения, может быть купирован анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (ацетаминофен, аспирин, пентоксифиллин, ибупрофен), которые больной принимает за 4 ч до инъекции, во время инъекции и через 4 ч после инъекции бета-интерферона [28, 41]. В ряде стран для снижения частоты системных реакций бета-интерферон-1b на протяжении первых 2-4 нед курса назначают в дозе 25-50% от оптимальной. В дальнейшем при усилении этих реакций возможно также временное снижение его дозы на 25-50%. Выраженность местных реакций (боль, отек и пигментация в области инъекций, очень редко некроз), как правило, зависит от точности соблюдения правил хранения и введения препарата (смена области инъекций, согревание препарата до комнатной температуры непосредственно перед введением и пр.). В ряде случаев для лечения местных реакций (которые наблюдаются в 8 раз чаще у женщин [9]) требуются дополнительные назначения: местно холод и противовоспалительные мази (например, 1% гидрокортизоновая). Частота развития депрессий на фоне лечения бета-интерфероном-1b в последних исследованиях [8] оказалась существенно ниже, чем в первоначальном [26]. При появлении отчетливой депрессии эффективен обычный курс антидепрессивной терапии [41]. В одном из исследований, посвященных анализу психологических реакций больных РС на продолжение и прекращение курса лечения бета-интерфероном-1b [20], установлено существенное увеличение частоты депрессий и синдрома хронической усталости именно у больных, прервавших курс лечения по разным причинам [20].

Таким образом, бета-интерферон-1b остается препаратом первого выбора при проведении патогенетического лечения РС, причем его эффективность констатирована у больных с разным типом течения заболевания. Использование бета-интерферонов в лечении определенной группы больных РС является наиболее эффективным современным подходом. Высокая стоимость препарата диктует необходимость тщательного отбора больных, с тем чтобы сконцентрировать ресурсы общества на достижении максимального эффекта при допустимых затратах.

Предлагаем читателям предварительные рекомендации по назначению бета-интерферона в нашей стране, основанные на мировом и собственном опыте (см. таблицу).

Предварительные рекомендации по назначению бета-интерферона больным с достоверным диагнозом РС
Наиболее показан	Kлинически эффективен	Данных об эффективности нет или противопоказан
Течение РС
Ремиттирующий РС при высокой частоте обострений (более 2 в год)	Ремиттирующий РС при невысокой частоте обострений (менее 2 в год)	Первично-прогрессирующий РС
	Ремиттирующе-прогрессирующий РС	Неактивные формы РС (ремиттирующее течение при частоте обострений менее одного в 2 года)
	Вторично-прогрессирующий РС
Тяжесть РС
РС средней тяжести (EDSS от 1,5 до 4,5), особенно при небольшой длительности РС	РС средней тяжести (EDSS от 4,5 до 5,5)	Тяжелый РС (EDSS 6,0 и более) Легкий РС (EDSS менее 1,5) при большой длительности РС
Другие характеристики
Возраст от 18 до 50 лет	Возраст от 7 до 18 и от 50 до 60 лет (уточнять дозу!)	Возраст старше 60 лет и до 7 лет1
Наличие более двух <активных> очагов при МРТ	Слабо выраженные воспалительные изменения на МРТ	Имеется или планируется беременность2
Отсутствие НАТ1	Умеренно выраженные местные и системные побочные реакции	Нейропсихологические изменения не позволяют делать регулярные инъекции2 Тяжелые побочные реакции уже в начале курса лечения2 Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, в том числе тяжелой депрессии2 Отсутствие у больного возможности регулярно посещать лечащего невролога2
Примечание. 1 Вопрос находится в стадии обсуждения. 2 Противопоказание для назначения препарата.

Литература

1. Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Демина Т.Л. и др. Оценка эффективности бетаферона в зависимости от предшествующего течения рассеянного склероза. Материалы IX научно-практической конференции: <Нейроиммунология>. Ст-Петербург: ООО <ЛПМ-Контакт> 2000; 14-15.

2. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Позер Ч. Проблемы и перспективы использования -интерферонов и копаксона в лечении рассеянного склероза. Журн неврол и психиатр 1999; 99: 4: 33-36.

3. Аrnаsоn B.G.W., Dayal A., Qu Z.X. et al. Mechanisms of action of interferon-b in multiple sclerosis. Springer Semin Immunopathol 1996; 18: 125-148.

4. Calabresi P.A., Stone L.A., Bash C.N. et al. Interferon beta results in immediate reduction of contrast-enhancing MRI lesions in multiple sclerosis patients followed by weekly MRI. Neurology 1997; 48: 1446-1448.

5. Chabot S., Williams G., Yong V.W. Microglial production of TNF-a is induced by activated Т lymphocytes: involvement of VLA-4 and inhibition by interferon--1b. J Clin Invest 1997; 100: 604-612.

6. Corsini E., Gelati M., Dufour A. et al. Effects of beta-Ifn-1b treatment in MS patients on adhesion between PBMNCs, HUVECs and MS-HBECs: an in vivo and in vitro study. J Neuroimmunol 1997; 79: 76-83.

7. Cross А.Н., Antel J.P. Antibodies to beta-nterferons in multiple sclerosis. Can we neutralize the controversy? Neurology 1998; 50: 1206- 1208.

8. European Study Group on Interferon-b-1b in Secondary Progressive MA. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon-b-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis.Lancet 1998; 352: 1491-1497.

9. Gaines A.R., Varrichio F. Interferon beta-1b injection site reactions and necrosis. Multiple Sclerosis 1998; 4: 70-73.

10. Genc К., Dona D.L., Reder A.T. Increased CD80(+) B cells in active multiple sclerosis and reversal by interferon-beta-1b. J Clin Invest 1997; 61: 17-25.

11. Goodkin D.E. Interferon-b therapy for multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1486-1487.

12. Hall G.L., Compston A., Scolding N.J. Beta-interferon and multiple sclerosis. Trends Neurosci 1997; 20: 63-67.

13. Hall G.L., Wing M.G., Compston A., Scolding N.J. b-interferon regulates the immunomodulatory activity of neonatal rodent microglia. J Neuroimmunol 1997; 72: 11-19.

14. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon-beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655-661.

15. IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of MS; final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285.

16. IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neutralizing antibodies during treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: Experience during the first three years. Neurology 1996; 47: 889-894.

17. Khan O.A., Dhib-Jalbut S.S. Neutralizing antibodies to interferon-b-1a and interferon-b-1b in MS patients are cross-reactive. Neurology1998; 51: 1698-1702.

18. Lublin F.D., Whitaker J.N., Eidelman B.H. et al. Management of patients receiving interferon beta-1b for multiple sclerosis: report of a consensus conference. Neurology 1996; 46: 12-18.

19. McLaurin J., Antel J.P., Yong V.W. Immune and non-immune action of interferon-b-1b on primary human neural cells. Multiple Sclerosis 1995; 1: 10-19.

20. Mohr D.C., Goodkin D.E., Likosky W. et al. Therapeutic expectations of patients with multiple sclerosis upon initiating interferon beta-1b: relationship to adherence to treatment. Multiple Sclerosis 1996; 2: 222-226.

21. National M.S. Sclerosis Society Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Guidelines for clinical trials of new therapeutic agents in multiple sclerosis. Ann Neurol l999; 46: 132-134.

22. Noronha A., Toscas A., Jensen M.A. Interferon-b decrease Т cell activation and interferon-g production in multiple sclerosis. J Neuroim-munol 1993; 46: 145-154.

23. Oger J., Freedman M. Consensus statement of the Canadian MS Clinics Network on: the use of disease modifying agents in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1999; 26: 274-275.

24. Ossege L.M., Sinden E., Patzold T., Malon J.P. Immunomodulatory effects of interferon-b-1b in vitro: induction of the expression of transforming growth factory-b1 and its receptor type II. J Neuroim-munol 1998; 91: 73-81.

25. Paszner В., Petkau J., Oger J. Neutralizing antibodies to interferon-b in the treatment of multiple sclerosis. Cause for concern? Drugs 1999; 11: 225-243.

26. Paty D.W., Li D.K.B. The UBC MS/MRI Study Group, the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 662-667.

27. Paty D.W., Goodkin D., Thompson A., Rice G. Guidelines for physicians with patients on IFNb-1b: The use of an assay for neutralizing antibodies (NAB). Neurology 1996; 47: 865-866.

28. Paty D.W., Hartung H.P., Ebers G.C. et al. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines. Eur J Neurol 1999; 6 (Suppi 1): S1-S35.

29. Paty D.W., Boiko A.N. Beta-interferons delay the switch from relapsing-remitting to secondary progressive multiple sclerosis. Neurology 2000; 54 (Suppl 3): А337.

30. Polman C.H., Miller D.H., McDonald W.I., Thompson A.J. Treatment recommendations for interferon-beta in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat l999; 67: 561-566.

31. Rep M.H.G., Schrijver H.M., van Lopik Т. et al. Interferon (IFN)-b treatment enhanced CD95 and interleukin 10 expression but reduces interferon-g producing Т cells in MS patients. J Neuroimmunol 1999; 96: 92-100.

32. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice advisory on selection of patients with multiple sclerosis for treatment with Betaferon. Neurology 1994; 44: 1537-1540.

33. Rieckmann P., Toyka K.V. The Austrians-German Swiss MS Therapy Consensus Group (MSTCG). Escalating immunotherapy of multiple sclerosis. Eur Neurol 1999; 42: 121-127.

34. Ristori G., Montesperelli C., Gasperini C. et al. Т cell response to myelin basic protein before and after treatment with interferon beta in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1999; 99: 91-96.

35. Rudick R.A., Simonian N.A., Alam J.A.et al. Incidence and significance of neutralizing antibodies to interferon beta-1a in multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 1266-1272.

36. Stone L.A., Frank J.A., Albert P.S. et al. The effect of interferon-b on blood-barrier disruptions demonstrated by contract-enhancing magnetic resonance imaging in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1995; 37: 611-619.

37. Sturzebecher S., Maibauer R., Heuner A. et al. Pharmacodynamic comparison of single doses of IFN-b-1a and lFN-b-1b in healthy volunteers. J Interferon Cytokine Res 1999; 19: 1257-1264.

38. Stuve O., Chabot S., Jung S.S. et al. Chemokine-enhanced migration of Т lymphocytes is antogonized by interferon-1b through an effect on matrix metalloproteinase-9. J Neuroimmunol 1997; 80: 38-46.

39. Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M. et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338: 278-285.

40. Truyen L., van Waesberghe J.H.T.M., van Walderveen M.A.A. et al. Accumulation of hypointense lesions () in Tl spin-echo MRI correlates with disease progression in multiple sclerosis. Neurology 1997; 47: 1469-1476.

41. Walter E.U., Hohlfeld R. Multiple sclerosis: Side effects of interferon beta therapy and their management. Neurology 1999; 53: 1622-1627.

42. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P. et al. The natural history of multiple sclerosis: a population-based study. I. Clinical course and disability. Brain 1989; 112: 133-146.

43. WHO MS Group. Multiple sclerosis and public health. Educational and management implications. World Health Organization, Department of Mental Health, Neuroscience and Neurological Disorders 1999; 2: 1-11.

44. Williams G.J., Will P.L. Comparative study of the pharmacodynamic and pharmacologic effects of Betaseron and AVONEX. J Interferon Cytokine Res 1998; 18: 967-975.

45. Xia M., Leppert D., Hauser S.L. et al. Stimulus specificity of matrix metalloproteinase dependence of human Т cell migration through a model basement membrane. J Immunol 1996; 156: 160-167.

46. Zhao G.J., Koopmans R.A., Li D.K.B. et al. Effect of interferon-b-1bin MS. Assessment of annual accumulation of PD/T2 activity on MRI. Neurology 2000; 54: 200-206.