Любопытно в то же время отметить, что имеется сообщение о том, что сверхпродукция аминогликозид 3'-фосфотрансферазы (типа I) ведет к резистентному фенотипу в отношении 3'-дезоксиантибиотиков [6]. Еще один фермент, привлекающий к себе повышенное внимание - аминогликозид 6'-N-ацетилтрансфераза. Это вызвано тем, что фермент инактивирует 1-N-замещенные аминогликозидные структуры, в частности амикацин и нетилмицин. Наличие при N-6' или C-6' метильной группы в молекуле антибиотика снижает чувствительность к этому ферменту (6'-N-метилсизомицин, 6'-N-метиламикацин (ВВ-К28), гентамицин С1). Однако, к сожалению, замещения в указанной позиции, с одной стороны, повышают стабильность аминогликозидной структуры к ферментативной инактивации, с другой - отрицательно влияют на антибиотическую активность.

Структурно-функциональные исследования в этой области довольно многочисленны (см. обзор [2]), однако в клиническом аспекте они мало что дали в отличие от цикла работ 70-х - начала 80-х годов, когда на основе изучения природных бутирозинов (в клинику не вошедших) были получены N-1 замещенные производные канамицинов и гентамицинов. Эти полусинтетические структуры - амикацин (1-N-[(S)-4-амино-2-гидроксибутирил] канамицин А), изепамицин (1-N-[(S)-3-амино-2-гидроксипропионил] гентамицин В) и арбекацин (1-N-[(S)-4-амино-2-гидрокси-бутирил)]3,'4'-дидезоксиканамицин В). Все они, особенно амикацин, имеют практическое значение. Отдаление от циклитола аминогруппы (при замещении 1-NH²) на конец боковой цепи привело к защите от ферментов, воздействующих на функциональные группы в позициях 3, 2" и 3'.

Следует отметить тот факт, что арбекацин проявил эффективность против инфекций, вызванных метициллинорезистентными стафилококками, обладающими, помимо резистентности к беталактамам на уровне пенициллинсвязывающих белков, еще и инактивирующими аминогликозиды ферментами, воздействующими на функциональные группы при С-2", С-6', С-4' и С-4" [2, 7].

Помимо 1-N-ацилированных производных аминогликозидных структур получен ряд алкилированных. Интересные структурно-функциональные исследования здесь не привели пока к препаратам, ценным для практики.

Еще одним направлением исследований является создание производных с инверсией стереохимии заместителей при углеродном атоме, несущем функциональную группу, на которую воздействует фермент. Изменение ориентации 5-ОН группы из экваториальной в аксиальную позволило получить 5-эписизомицин, устойчивый к ферментам, воздействующим на функциональные группы при С-2", С-2' и С-3 [2].

Помимо воздействия на 1-NH₂ группу дезоксистрептомицина велась работа по непосредственному присоединению заместителей по С-1. Однако в этом направлении исследований наступил 20-летний перерыв [2].

Галогенированные производные в таких группах антимикробных агентов, как линкозамиды и хинолоны, оказались, как известно, весьма ценными в практическом отношении препаратами. В ряде лабораторий было успешно осуществлено введение атомов фтора или хлора в различные положения аминогликозидной структуры. Предполагалось, в частности, что таким путем молекула антибиотика может быть защищена не только от фермента, воздействующего именно на ту функциональную группу, которая заменена галогеном, но и от ферментов, мишенью которых являются соседние функциональные группы. Введение в случае канамицина атома фтора в положение 2', 3', 4' [2] или в положение 2" и 6" защищало, однако, аминогликозидную структуру от ферментов, действующих только на замещенную группу. В положение 3' и 6" канамицина А и в положение 6" амикацина был введен хлор. Показано, что 3'-дезокси-3'-хлорканамицин А обладал относительной активностью против резистентных форм бактерий, однако на фоне общего снижения активности, т.е. против канамициночувствительных бактерий.

Определенный интерес представляет то обстоятельство, что введение одного или двух атомов фтора в положение 5 канамицинов (модификация 2-дезоксистрептомицинового остатка) приводило к защите аминогликозидной структуры от нескольких ферментов - аминогликозид 3-фосфотрансферазы, аминогликозид 3'-фосфотрансферазы, аминогликозид 2"-аденилил-трансферазы [8].

Модификации аминогликозидных структур ведутся в самых разных направлениях, как показывает далеко не полный их перечень. Недавно представлены пять обобщенных возможных путей ("потенциальных стратегий") борьбы с инактивирующими аминогликозиды ферментами, которые предполагается реализовать в будущем [2]. Исходя из накопленных знаний о некоторых, привлекших большое внимание ферментах, например, изоферментах, относящихся к 3'-О-фосфотрансферазам (I-VII), считаются перспективными следующие направления - дезаминирование канамицина А в положениях 6' и/или 1 и 3"; это должно вести к уменьшению электростатического связывания антибиотика с ферментом; модификация, ведущая к "суицидному" субстрату (2'-нитро-, 3'-фосфо-производное), приведет к появлению высокореактивного 2'-нитроалкена, способного связываться с аминокислотами в активном центре и инактивировать фермент; создание аналогов на стадии промежуточного состояния субстрата при фосфорилировании антибиотика (в пентакоординатной системе); испытание действия на ферменты АРН (3') группы ингибиторов протеинкиназ, ввиду сходства последних с АРН (3') ферментами. При этом уже указывается на изохинолин сульфонамиды [2].

В случае аминогликозид нуклеотидилтрансфераз предлагаются свои стратегии борьбы.

Вопрос об активности модифицированных антибиотиков, токсичности аналогов, ингибиторов, т.е. о том, что интересует клиницистов, пока не поднимается и не может еще подниматься.

В целом разработка новых аминогликозидов, несмотря на отсутствие значительных успехов (по сравнению с беталактамами, фторхинолонами, макролидами), продолжается. В этом отношении можно провести аналогию с группой макролидов, где длительный период исследований, не имевших значения для клиники, сменился периодом быстрого внедрения в практику новых структур.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N6, стр. 3-6.

ЛИТЕРАТУРА

2. Mingeolt-Leclercq M.P., Glupczynski Y., Tulkens P.M. Aminoglycosides: activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 4: 727-737.

3. Fourmy D., Recht M.I., Blanchard S.C., Puglisi J.D. Structure of the A site of Escherichia coli 165 ribosomal RNA complexed with an aminoglycoside antibiotic. Science 1996; 274: 1367-1371.

4. Lynch C., Courvalin P., Nokaido H. Active efflux of antimicrobial agents in wild-type strains of еnterococci. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 869-871.

5. Nikaido H. Multidrug efflux pumps of gram-negative bacteria. J Bacteriol 1996; 178: 5853-5859.

6. Menard R., Molinas C., Arthur M. et al. Overproduction of 3'-aminoglycoside phosphotransferase type I confers resistance to tobramycin in Escherchia coli. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 78-83.

7. Inoue M., Nonoyama M., Okamoto R. et al. Antimicrobial activity of arbekacin, a new aminoglycoside antibiotic against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Drugs Exp Clin Res 1994; 20: 233-239.

8. Sitara T., Kobayashi Y., Tsuchiya T., Umezawa S. Synthesis of 5-deoxy-5-fluoro- and 5-deoxy-5,5-difluoro derivatives of kanamycin B and its analogs. Study on structure-toxicity relationships. Carbohydr Res 1992; 232: 273-290.