Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы)

Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин, В.А. Ревякина

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В начало...

Основные медиаторы, имеющие при атопическом дерматите ключевое значение, условно можно разделить на клеточные и нейромедиаторы. Первые, в свою очередь, разделяют на запасаемые и незапасаемые медиаторы аллергии. Основным представителем запасаемых медиаторов является гистамин, синтезируемый тучными клетками и базофилами, накапливающийся в соответствующих гранулах и высвобождаемый при получении специфического сигнала рецепторами на цитоплазматической мембране (например, классическое взаимодействие антигена с комплексом IgE - рецептор). Механизм действия гистамина на эффекторный орган хорошо изучен, и результатом его является повышение проницаемости сосудов и сокращение гладкой мускулатуры [29]. Среди незапасаемых медиаторов наибольшее значение придают лейкотриенам, являющимся метаболитами арахидоновой кислоты. Основное значение имеют лейкотриены С4, D4, E4, B4. Первые три обладают свойством вызывать выраженное сокращение гладкой мускулатуры, спазм кровеносных сосудов. В отличие от них лейкотриен В4 является мощным хемотаксическим фактором для нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, фибробластов, т.е. активирует клетки, участвующие в воспалении [30].

Среди нейропептидов основным, способствующим увеличению секреции, отеку, сосудистому спазму, считают субстанцию Р, которая также участвует в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи [31]. Дегрануляция тучных клеток под влиянием субстанции Р очень специфична, свидетельством чему является способность данной субстанции стимулировать высвобождение гистамина тучными клетками и генерацию синтезируемых медиаторов - лейкотриенов (В4 и С4). Кроме того, субстанция Р оказывает прямое действие на сосуды, заключающееся в увеличении их проницаемости, что не ингибируется антигистаминными препаратами [32]. Последний факт объясняет неэффективность или слабую эффективность антигистаминных препаратов у тех больных, у которых в генезе атопического дерматита можно предполагать механизм повышенного образования субстанции Р. Морфологический анализ кожных биоптатов, взятых у больных атопическим дерматитом, выявил повышенное количество нервных волокон, выделяющих субстанцию Р, расположенных вокруг кровеносных сосудов [32]. В С-окончаниях нервных волокон "органов-мишеней" в результате аксон-рефлекса происходит одновременное высвобождение нескольких медиаторов, что имеет определенный физиологический смысл, выражающийся в синергии между клеточными медиаторами и нейромедиаторами [33, 34].

Среди экзоаллергенов, обусловливающих реализацию предрасположенности к атопическому дерматиту, основными считаются пищевые. Это связано с тем, что дети первых месяцев жизни наиболее часто контактируют с антигенами пищи, попадающими в организм в большом количестве. Среди пищевых аллергенов, являющихся релевантными при атопическом дерматите в европейском регионе, на первом месте стоят белки куриного яйца, молока и рыбы. На втором месте по частоте выявляемости у детей до 1 года стоят злаки: пшеница, кукуруза, ячмень, реже рис и греча. Чуть реже при аллергологическом обследовании у детей раннего возраста выявляется гиперчувствительность к антигенам свинины и говядины [35]. В возрасте от 1 года до 3 лет спектр сенсибилизации меняется мало, однако несколько снижается процент детей, имеющих аллергию к белкам коровьего молока и куриного яйца при увеличении числа детей, у которых выявляется аллергия к злакам. В этот возрастной период чаще всего впервые выявляется и несколько нарастает с возрастом количество детей, имеющих положительные результаты аллергологических тестов к антигенам куриного мяса [36]. Среди детей старших возрастных групп процент больных, имеющих аллергию к пищевым антигенам, значительно уменьшается, а в спектре аллергенов ведущими становятся ингаляционные: клещи домашней пыли, пыльцевые, грибковые. Однако у части детей, имеющих наиболее торпидные формы атопического дерматита, пищевая аллергия остается значимой и в более старшем возрасте [37].

Гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам, как правило, становится значимой у детей в возрасте старше 3 лет, хотя у части детей, имеющих наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям по обеим линиям родословной, гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам отмечается и в более раннем возрасте [38]. Несмотря на то, что первые положительные аллергологические тесты с пыльцевыми аллергенами касаются в большинстве своем пыльцы злаковых трав (овсяница, тимофеевка, ежа, райграс, пырей, костер, мятлик), пыльцевая гиперчувствительность становится особенно значимой в возрасте старше 3 лет при развитии сенсибилизации к пыльце деревьев (береза, ольха, орешник). Это обусловлено родственными или "перекрестными" антигенами некоторых пищевых продуктов и отдельных видов пыльцы растений. Сенсибилизация к клещам домашней и библиотечной пыли, выявляемая с помощью аллергологических тестов уже в раннем возрасте, остается латентной, т.е. клинически не выраженной, до возраста 3-5 лет, когда она становится ведущей и наряду с пыльцевой определяет тяжесть и течение атопического дерматита. Аллергия к плесневым грибам, по-видимому, может иметь значение в спектре сенсибилизации при атопическом дерматите, но доказательств этого пока недостаточно [39, 40].

Наряду с пищевыми и ингаляционными аллергенами, грибковые и бактериальные инфекции кожи вносят свой вклад в развитие симптомов атопического дерматита. Наиболее частой вирусной инфекцией у детей с атопическим дерматитом является Herpes simplex. Поражение кожи, вызываемое этим вирусом, у детей с атопическим дерматитом имеет обычно тяжелое течение, особенно у больных раннего возраста [41].

Существует мнение, что у больных атопическим дерматитом чаще развивается поверхностная грибковая инфекция, в частности вызываемая Trichophyton rubrum и Malassezia furfur (Pityrosporum ovale или Pityrosporum orbiculare) [42, 43]. Полагают, что помимо собственно инфекции Malassezia furfur, в поддержании воспаления при атопическом дерматите может иметь значение аллергическая реакция как немедленного, так и замедленного типа к компонентам гриба. Косвенным подтверждением значимости грибковой инфекции и аллергии к компонентам гриба при атопическом дерматите является эффект от наружного применения противогрибковых препаратов [44, 45].

Известно, что более 90% больных атопическим дерматитом имеют колонизацию кожных покровов Staphylococcus aureus, способным обострять или поддерживать кожное воспаление у больных атопическим дерматитом посредством секреции ряда токсинов-суперантигенов, стимулирующих значительное количество Т-клеток и макрофагов [46]. Почти половина пациентов с атопическим дерматитом продуцируют IgE к стафилококковым токсинам. Эти находки подтверждают возможность того, что локальная продукция стафилококкового энтеротоксина на поверхности кожи может вызывать IgE-опосредованное высвобождение гистамина из мастоцитов и служить триггером цикла зуд - расчесы, что ведет к обострению клинических проявлений заболевания. Именно этот механизм лежит в основе частого вторичного инфицирования кожных покровов у детей с атопическим дерматитом и определяет необходимость локального использования антибактериальных средств [47].

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N3-2000, с.25-29

Литература

1. Leung D. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases. J All Clin Immunol 1995; 96: 302.

2. Sampson Н.А., McCaskill C.C. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: Evaluation of 113 patients. J Pediatr 1985; 107: 669.

3. Зверькова Ф.А. Болезни кожи у детей. Ст-Петербург 1994; 235: 9.

4. Nassif A., Chan S.C., Storrs F.J. et al. Abnormal skin irritancy in atopic dermatitis and in atopy without dermatitis. Arch Dermatol 1994; 130: 7: 1402.

5. Ely H. Human phenotypes; the atopic and seborrheic: Part II. Cutis 1997; 59: 13-18.

6. Wuthrich B. Epidemiology and natural history of atopic dermatitis. All Clin Immunol Int 1996; 8: 77-82.

7. Young R.P., Sharp P.A., Lynch J.R. et al. Confirmation of genetic linkage between atopic IgE responses and chromosome 11q13. J Med Genet 1992; 29: 236-238.

8. Coleman R., Trembath R.C., Harper J.I. Chromosome 11q13 and atopy underlying atopic eczema. Lancet 1993; 341:1121-1122.

9. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis. J All Clin Immunol 1999;104: 99-108.

10. Larsen F., Holm N., Henningsen K. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. J Am Acad Der-matol 1986; 15: 487-496.

11. Byrom N., Timlin D. Immune status in atopic eczema: a survey. Br J Dermatol 1979; 100: 499.

12. Yabuhara A., Macaubas C., Prescott S.L" et al. Th2-polarised immunological memory to inhalant allergens in atopics is established during infancy and early childhood. Clin Exp Allergy 1997; 27: 1261-1269.

13. Holt P.O., Macaubas C. Development of long term tolerance versus sensitisation to environmental allergens during the perinatal period. Curr Opin Immunol 1997; 9: 782-787.

14. Leung D.Y.M. Role of IgE in atopic dermatitis. Curr Opin Immunol 1993; 5: 956.

15. Reinhold U. et al. Cytokine release from cultured peripheral blood mononuclear cells of patients with severe atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1989; 69: 497-502.

16. Leung D. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic disease. J All Clin Immunol 1995; 96: 312- 319.

17. Weller P.F. Role of eosinophils in allergy. Curr Opin Immunol 1992; 4: 782-787.

18. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y.M. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 1994; 94: 870-876.

19. Kay A.M., Ying S., Varney V. et al. Messenger RNA expression of cytokine gene cluster, interleukin 3 (IL-3), IL-5, and granulocyte/ macrophage colong-stimulating factor, in allergen-induced late-phase cutaneous reactions in atopic subjects. J Exp Med 1991; 173: 775- 778.

20. Mudde G.C., Van Reijsen F.C., Boland G.J. et al. Allergen presentation by epidermal Langerhans cells from patients with atopic dermatitis is mediated by IgE. Immunology 1990; 69: 41: 335.

21. Leiferman K.M., Ackerman S.J., Sampson H.A. et al. Dermal deposition of eosinophil granule major basic protein in atopic dermatitis: Comparison with onchocerciasis. N E J M 1985; 313: 282-285.

22. Leiferman К. Eosinophils in atopic dermatitis. J All Clin Immunol 1994; 94: 1310-1317.

23. Pastore S. et al. Granulocytes macrophages colonystimulating factor is overproduced is keratinocytes in atopic dermatitis. J Clin Invest 1997; 99: 3009-3017.

24. Leung D., Rhodes A., Geha R. Enumeration of T cell subsets in atopic dermatitis using monoclonal antibodies. J All Clin Immunol 1981; 67: 450-455.

25. Attah-Johnson F.J.,Mstaghimi H. Co-morbidity between dermatologic diseases and psychiatric disorders in Papua New Guinea. Int J Dermatol 1995; 34/4: 244-248.

26. Вельтищев Ю.Е., Святкина О.Б. Атопическая аллергия у детей. Рос вестн перинатoл и педиатр 1995; 1: 4-10.

27. Вейн А.М. Вегетативные растройства. М 1998; 740: 105.

28. White A., Home D.J., Varigos G.A. Psychological profile of the atopic eczema patient. Austral J Dermatol 1990; 31: 13: 6.

29. Hashiro М., Okumura M. Anxiety, depression and psychomatic symptoms in patients with atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different degrees of severity. J Derm Science 1997; 14: 1: 63-67.

30. Wallengren J., Hakanson R. Effects of substance P, neurokinin A and calcitonin gene-related peptide in human skin and their involvment in sensory nerve-mediator responses. Eur J Pharmacol 1987; 143: 267-273.

31. Casale T.B., Bowman S., Kaliner M. Induction of human cutaneous mast cell degranulation by opiates and endogenous opoioid peptides: Evidence for opiate and nonopiate receptor participation. J All Clin lmmunol 1984; 73: 775-781.

32. Foreman J., Jordan C. Histamine release and vascular changes induced by neuropeptides. Agents Actions 1983; 13: 2/3: 105-116.

33. Gamse R., Saria A. Potentiation of tachykinininduced plasma protein extravasation by calcitonine-gene-related peptide. Eur J Pharmacol 1985; l: 14: 61-66.

34. Brain S.D., Tippins J.R., Morris H.R. et al. Potent vasodilator activity of calcitonin gene-related peptide in human skin. J Invest Dermatol 1986; 87: 533-536.

35. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management. J All Clin Immunol 1999; 104: 114-122.

36. Przybilla B., Ring J. Food allergy and atopic eczema. Semin Dermatol 1990; 9: 220-225.

37. Norris P., Schofield O., Camp R.A. Study of the role of house dust mite in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1988; 118: 40: 435.

38. Adinoff A.D., Tellez P., Clark R.A.F. Atopic dermatitis and aeroallergen contact sensitivity. J All Clin Immunol 1988; 81: 42: 736.

39. Broberg A., Faergemann J., Johansson S. et al. Pityrosporon ovale and atopic dermatitis in children and young adults. Acta Derm Venereol (Stockh) 1992; 72: 187-192.

40. Savolainen J., Lamminuausta K., Kalimo K. et al. Candida albicans and atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 1993; 23: 332-339.

41. Holt P.G., Sly P.D., Bjorksten B. Atopic versus infectious diseases in childhood: a question of balance? Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 53-58.

42. Jones H.E., Reinhardt J.H., Rinaldi M.G. A clinical, mycological and immunological survey for dermatophytosis. Arch Dermatol 1973; 107: 217-222.

43. Kieffer M., Bergbrant I.-M., Faergemann J. et al. Immune reactions to Pityrosporum ovale in adult patients with atopic and seborrheic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 739-742.

44. Rokugo M., Tagami H., Usuba Y., Tomita Y. Contact sensitivity to Pityrosporum ovale in patients with atopic dermatitis. Arch Dermatol 1990; 126: 627-632.

45. Linder M.T. et al. Detection of Pityrosporum orbiulare reactive T cell clones from skin and blood in atopic dermatitis and characterization of cytokine profiles. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1286-1297.

46. Leung D. et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis; evidence for a new group of allergens. J Clin Invest 1993; 92: 1374-1380.

47. Leung D. Atopic Dermatitis-An Update for the Next Millennium. J All Clin Immunol 1999; 104: 3: 132.