|
проф. Н.И. Переводчикова Отделение химиотерапии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва
В начало
(Продолжение)
Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже таксола и менее изучен, но его противоопухолевая активность при НМРЛ доказана.
В качестве первой линии химиотерапии его эффективность при НМРЛ составляет 24% (19 - 32%), в качестве 2-й линии - 17%.
| Таблица 5. Новые комбинации, активные при НМРЛ. Проблемы выбора (по D.Gandara, 1999) |
| Комбинация |
Спорные положения |
Таксол -
производные платины |
Продолжительность введения (24 ч, 3 ч, 1 ч) и дозы таксола |
Навельбин -
производные платины |
Дозы навельбина и циклы (3 или 4 нед) |
Гемцитабин -
производные платины |
Дозы гемцитабина и циклы (3 или 4 нед) |
Таксотер -
производные платины |
Доза таксотера (60, 75, 100 мг/м2).
Нет III фазы! |
В комбинации с цисплатином эффективность таксотера составляет, по данным различных авторов, от 30 до 52% с медианой выживаемости 10 мес, но данных изучения по III фазе этого препарата пока еще нет [29].
В настоящее время комбинация, включающая таксотер с цисплатином, изучается в сравнении с комбинацией таксол - цисплатин, гемцитабин - цисплатин и таксол - карбоплатин ECOG.
Гемцитабин (гемзар) - новый препарат из группы антиметаболитов - привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью в качестве II линии химиотерапии при НМРЛ. Эффективность в качестве I линии - 21%, II - 25%.
В двух рандомизированных исследованиях показана выраженная противоопухолевая активность комбинации гемцитабина с цисплатином при НМРЛ. При сравнении этой комбинации с одним цисплатином эффективность комбинации оказалась достоверно выше (32% по сравнению с 10%, медиана выживаемости 9,1 мес по сравнению с 7,6 мес, выживаемость более 1 года 39% и 28% соответственно) [30].
При сравнении комбинации гемцитабин - цисплатин с комбинацией митомицина С, ифосфамида и цисплатина обнаружена достоверно большая эффективность комбинации с гемцитабином (38% по сравнению с 26%), без преимуществ в выживаемости [31].
Таким образом, на сегодняшний день можно считать доказанной эффективность при НМРЛ новых комбинаций таксол - цисплатин, навельбин - цисплатин, гемцитабин - цисплатин. Комбинация таксотер - цисплатин еще проходит III фазу клинических испытаний. Однако вопрос о выборе оптимального режима остается открытым.
D. Gandara [32] на последней сессии ASCO в 1999 г. сформулировал возможности выбора.Общий вопрос: какое производное платины - цисплатин или карбоплатин
Принципиально новым направлением в разработке методов лечения НМРЛ является использование данных молекулярно-биологических исследований для создания новых терапевтических средств.
Так называемые трансляционные исследования используют молекулярно-биологические различия между нормальными и опухолевыми клетками, идентифицируя перспективные препараты, имеющие своей мишенью прогрессию опухолевого цикла, нарушение пути передачи сигнала и включение апоптоза. Ожидается, что использование этих новых препаратов позволит увеличить выживаемость больных НМРЛ.
Среди препаратов, уже проходящих клинические испытания:
1) гипоксические цитотоксины (тирапазамин);
2) моноклональные антитела к рецепторам фактора роста опухоли (герцептин);
3) модуляторы трансдукции сигнала (бриостатин, UCN-01, R115777);
4) ингибиторы матриксной металлопротеиназы и антиангиогенезные агенты (маримастат, BAY 12-9566 и антиваскулярный эндотелиальный фактор роста (VECF);
5) генозаместительная терапия (Аd-р53).
Тирапазамин - это бензотриазен, представляющий новый класс селективных гипоксических цитотоксинов, избирательно действующих на клетки в состоянии гипоксии. В проходящих в настоящее время клинических исследованиях показано, что при НМРЛ он повышает эффективность цисплатина и увеличивает выживаемость больных, а также, что он может быть использован при комбинированной химиотерапии в режиме таксол - цисплатин без увеличения токсичности [33, 34, 37].
Герцептин - гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором HER-2/neu. Гиперэкспрессия HER-2/neu с амплификацией или без амплификации регистрируется приблизительно у 25% больных НМРЛ и коррелирует с меньшей выживаемостью и резистентностью к химиотерапии [35]. Начаты клинические испытания герцептина при HER-2/neu положительном НМРЛ.
К модуляторам трансдукции сигнала относится бриостатин, полученный из морского беспозвоночного Bugula neredina.
В предклинических исследованиях выявлена активность бриостатина при НМРЛ. Во время II фазы клинических испытаний отмечен его противоопухолевый эффект, и в настоящее время его испытывают в сочетании с таксанами и цисплатином при НМРЛ [36].
UCN-01 - аналог стауроспорина, изолированный из стрептомицина, in vitro на клеточной линии НМРЛ, потенцирует цитотоксический эффект цисплатина [37] . Заканчивается I фаза клинических испытаний, и вскоре будет начато его клиническое изучение при платиносодержащей химиотерапии.
Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы нарушают функцию онкогена RAS. Селективный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы R-115777 прошел I фазу клинических испытаний и планируется II фаза при НМРЛ [38].
Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (ММРI) и антиангиогенезные агенты имеют своей мишенью процесс метастазирования и образования новых сосудов, связанный с инвазией, ростом и распространением опухоли. Наиболее изучен среди ингибиторов матриксной металлопротеиназы маримастат, который в настоящее время изучается в порядке III фазы клинических испытаний при местнораспространенном НМРЛ и МРЛ [39, 40].
Препарат BAY 12-9566 прошел I фазу клинических испытаний [41] и будет изучаться с точки зрения его влияния на прогрессию и общую выживаемость у больных с нерезектабельным НМРЛ III стадии после химиолучевой терапии.
VEGF - это эндотелиальный ангиогенный фактор роста, участвующий в нормальной и вызванной опухолью неоваскуляризации. Экспрессия VEGF при НМРЛ прогнозирует плохую выживаемость.
Анти-VEGF - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, созданное с целью ингибировать VEGF-ассоциированный ангиогенез, рост опухоли и процесс метастазирования. Проходит I фазу клинических испытаний, планируется изучить его в процессе II фазы в сочетании с комбинацией таксол - карбоплатин при НМРЛ [42].
Генозаместительная терапия привлекает к себе особое внимание.
Мутация гена Ad-p53 встречается при НМРЛ приблизительно у 50% больных. Этот ген играет центральную роль в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптозе клетки.
Предклиническое изучение аденовирусного вектора Ad-р53, кодирующего ген р53, показало, что он индуцирует апоптоз и вызывает регрессию опухоли, однако необходимость прямого интратуморального введения ограничивает возможности его клинического применения [43].
Изучается возможность применения Ad-p53 путем повторного бронхоальвеолярного орошения при бронхиолоальвеолярном раке легкого.
Ряд других препаратов, полученных на основе трансляционных исследований, еще проходит в настоящее время предклиническое изучение, и можно надеяться, что разработка этого направления позволит получить препараты, улучшающие результаты лечения больных НМРЛ [44].
Далее...
Написать комментарий
| 
