Современные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

Отделение химиотерапии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

В начало

Следует отметить, что все перечисленные данные основаны на результатах применения комбинаций, содержащих цисплатин или карбоплатин в сочетании с этопозидом или винбластином, митомицином С или другими препаратами, вошедшими в практику еще в 80-х годах. Наиболее часто используемые при НМРЛ режимы комбинированной химиотерапии представлены в табл. 3, включающей как режимы, разработанные еще до 90-х годов, так и режимы, апробированные в последние годы.

Таблица 3. Наиболее часто используемые режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ
Режим		Схема лечения
Разработан до 90-х годов
ЕР:
	Вепезид	120 мг/м2 1, 3, 5-й день
	Цисплатин	80 мг/м2 в 1 день 1 раз в 4 нед
САР:
	Циклофосфан	500 мг/м2 в 1 день
	Адриамицин	50 мг/м2 в 1 день
	Цисплатин	50 мг/м2 в 1 день 1 раз в 4 нед
MVP:
	Митомицин С	10 мг/м2 1 день
	Винбластин	5 мг/м2 1, 8 дни
	Цисплатин	50 мг/м2 1 день 1 раз в 4 недели
MIC:
	Митомицин С	10 мг/м2 1 день
	Ифосфамид	2 г/м2 1, 2, 3, 4, 5 дни
	Цисплатин	75 мг/м2 1 день 1 раз в 4 недели
Таксол		175 мг/м2 1 день
Цисплатин		80 мг/м2 1 день 1 раз в 3-4 недели
Навельбин		25 мг/м2 1 раз в 7 дней (3 нед.)
Цисплатин		80 мг/м2 1 день 1 раз в 4 недели
Гемзар		1000 мг/м2 1 раз в 7 дней (3 нед.)
Цисплатин		80 мг/м2 1 день 1 раз в 4 недели

В течение 90-х годов в практику вошли новые противоопухолевые препараты, активные при НМРЛ - навельбин, таксаны (таксол и таксотер), гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы I иринотекан и топотекан. Их противоопухолевая активность при НМРЛ в качестве I и II линии химиотерапии суммирована H. Hansen [17] в виде приведенной табл. 4.

Таблица 4. Новые препараты при НМРЛ (по Hansen, 1998)
Препарат	Без химиотерапии				С химиотерапией
	число исследований	число больных	Эффект, %	95% СI	число исследований	число больных	Эффект, %	95% СI
Таксол	7	259	27	(21-33)	3	70	13	(6-23)
Таксотер	6	205	26	(19-32)	2	88	17	(7-23)
СРТ-11 (Иринотекан)	3	151	36	(29-44)	2	48	6	(4-25)
Топотекан	3	115	11	(5-18)	0	-	-	-
Навельбин	3	361	20	(13-26)	3	43	5	(3-24)
Гемцитабин	5	398	21	(16-25)	1	25	32	(11-43)

Выраженная противоопухолевая активность этих препаратов, обладающих новым оригинальным механизмом действия, послужила основанием к их интенсивному изучению. Появилось множество публикаций, сообщающих о впечатляющих результатах клинического изучения этих препаратов в моно- и полихимиотерапии [18-22].

Однако современная объективная оценка результатов применения нового препарата подразумевает не только получение данных о его непосредственной эффективности (% полных и частичных ремиссий), но и сведений о качестве жизни больных в процессе химиотерапии и влиянии последней на выживаемость.

Получение этих данных возможно при проведении больших многоцентровых рандомизированных исследований с тщательной статистической обработкой полученных результатов при учете распределения прогностических факторов в сравниваемых группах больных.

Из новых препаратов первым стал применяться в клинике винкаалкалоид навельбин, который при клинических испытаниях по II фазе оказался эффективным именно при НМРЛ и к настоящему времени для определенной группы больных (в частности, лиц пожилого возраста) является методом выбора в связи с его хорошей переносимостью.

В 1994 г. в рандомизированном исследовании Le Chevalier и соавт. показали преимущество комбинации цисплатина с навельбином по сравнению с одним навельбином и сочетанием виндезина с навельбином при НМРЛ. Комбинация навельбина с цисплатином оказалась не только статистически достоверно более эффективной (30% эффективности по сравнению с 14 и 19%), но и обеспечивала большую выживаемость (медиана выживаемости 40 нед по сравнению с 32 и 31 нед) [23].

Рандомизированное исследование, в задачи которого входило сравнение комбинации навельбина с цисплатином и цисплатина при НМРЛ, выполненное группой SWOG, показало, что комбинация эффективна у 26% больных (2% полных + 24% частичных ремиссий), в то время как один цисплатин оказался эффективным у 12% (частичные ремиссии), медиана выживаемости при использовании комбинации составила 8 мес и 36% больных жили более года, в то время как при монохимиотерапии цисплатином эти показатели составили 6 мес и 20% соответственно. Авторы пришли к выводу о статистически достоверном преимуществе комбинации навельбина и цисплатина, приняв ее для группы SWOG в качестве стандарта для сравнения (reference regimen) [24].

Та же группа SWOG провела рандомизированное исследование по сравнению комбинации паклитаксела (таксола) в дозе 225 мг/м² и карбоплатина AUC-6 1 раз в 3 нед с комбинацией навельбин - цисплатин. Результаты (эффективность 28 и 28%, медиана выживаемости 8 и 8 мес, выживаемость более 1 года 36 и 38%) и качество жизни были одинаковыми.

Переносимость режима таксол - карбоплатин была лучше, но фармакоэкономический анализ показал, что стоимость лечения в этом режиме в 2 раза выше, чем в режиме навельбин - цисплатин ($34693 и $17876) [25].

Особый интерес среди новых препаратов привлекают к себе таксаны, эффективность которых при НМРЛ составляет около 26%. Появился ряд сообщений об эффективности комбинаций, содержащих таксаны, порядка 40 - 60%. Как обычно, в рандомизированных исследованиях эти показатели оказались ниже.

В рандомизированном исследовании ECOG показано, что комбинация таксола с цисплатином имеет преимущество перед стандартной комбинацией цисплатина с этопозидом. Сравнивались 3 режима комбинированной химиотерапии:

1) цисплатин 75 мг/м² в 1-й день + этопозид 100 мг/м² в 1, 2, 3-й дни;

2) таксол 250 мг/м² 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² во 2-й день + G-CSF 5 мкг/кг с 3-го дня до восстановления показателей лейкоцитов 10 000;

3) таксол 135 мг/м² 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² во 2-й день.

Достоверно лучшие результаты были получены при использовании комбинации таксола с цисплатином по сравнению с комбинацией этопозид - цисплатин не только в отношении эффективности (31% и 26% по сравнению 12%), но, самое главное, выживаемость при применении таксола - цисплатина была достоверно выше (медиана 10,3 и 9,6 мес по сравнению 7,4 мес, пережили 1 год 40,4% и 37,3% больных по сравнению с 31%) [26, 27].

Режим таксол 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии + цисплатин 75 мг/м² каждые 3 нед был избран группой ECOG в качестве стандартного. В настоящее время ECOG проводит многоцентровое рандомизированное исследование, в котором при НМРЛ сравниваются 4 режима:

1) таксол 135 мг/м² + цисплатин 75 мг/м²;

2) цисплатин 100 мг/м² + гемцитабин 1 г/м² в 1, 8, 15-й дни;

3) цисплатин 75 мг/м² + таксотер 75 мг/м²;

4) таксол 225 мг/м² + карбоплатин AUC-6;

В многоцентровом рандомизированном исследовании EORTC сравнивали эффективность двух комбинаций: цисплатин 80 мг/м² + тенипозид 100 мг/м² (1, 2, 3-й дни) и цисплатин 100 мг/м² + таксол 175 мг/м². Эффективность первой комбинации составила 29%, второй - 47%, однако промежуточный анализ не выявил существенной разницы в выживаемости больных (медиана для обеих групп около 9 мес) [28].

Таким образом, в рандомизированных исследованиях доказана возможность увеличения выживаемости больных НМРЛ при использовании комбинации навельбин - цисплатин и таксол - цисплатин и преимущество их перед ранее считавшейся стандартной комбинацией этопозид - цисплатин.

Далее...