Современные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

Отделение химиотерапии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

В начало

Рак легкого - второй по частоте вид злокачественных опухолей у мужчин, составляющий, по данным мировой статистики, 15,8% от вновь диагностированных опухолей у мужчин и 4,7% у женщин. В России рак легкого - наиболее часто встречающаяся форма рака у мужчин. Число заболевших в 1997 г. составило 65 660 человек (80,5 на 100 000 чел. мужского и 13,5 на 100 000 чел. женского населения), а число умерших - 61 360 человек.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), объединяющий плоскоклеточный или эпидермоидный рак, аденокарциному, крупноклеточный рак и некоторые более редкие формы, такие как аденосквамозный, недифференцированный и бронхиолоальвеолярный рак, составляет около 75% всех случаев заболевания раком легкого

В наше время лекарственная терапия НМРЛ - один из наиболее динамично развивающихся разделов клинической химиотерапии опухолевых заболеваний.

Если до 80-х годов возможности химиотерапии НМРЛ были настолько ограниченны, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в систему лечения больных НМРЛ.

Исследования 90-х годов по неоадъювантной химиотерапии и комбинации химиотерапии с лучевой терапией, а также введение в практику ряда новых противоопухолевых препаратов, таких как навельбин, таксаны, гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы I, принципиально изменили представления о роли химиотерапии в лечении больных НМРЛ.

Реальным стало использование этого метода не только при лечении поздних стадий заболевания при диссеминации процесса, но и на более ранних этапах в качестве одного из компонентов комплексного лечения НМРЛ.

Наконец, в последние годы на основе трансляционных исследований по переносу в клинику результатов изучения молекулярно-биологических особенностей рака легкого наметились принципиально новые перспективы терапии этой формы рака.

Чувствительность НМРЛ к различным противоопухолевым препаратам представлена в табл. 1.

Таблица 1. Противоопухолевая активность (в %) отдельных препаратов при НМРЛ
Годы	Препарат	Эффективность (%)
до 1980	Циклофосфан	20-23
	Метотрексат	20-22
	CCNU	13-17
	Доксорубицин	18-20
	Винкристин	15-20
	Винбластин	15-18
	Митомицин С	18-22
1980 - 1990	Цисплатин	15-20
	Карбоплатин	10-17
	Этопозид	15-18
	ACNU	15-20
	Ифосфамид	15-18
	Виндезин	10-15
после 1990	Навельбин	12-40
	Таксол (паклитаксел)	21-24
	Таксотер (доцетаксел)	23-34
	Гемцитабин (гемзар)	20-27
	Иринотекан	18-32
	Топотекан	20-26

Как видно из таблицы, классические цитостатики, использовавшиеся до 90-х годов, не обладали выраженной активностью при НМРЛ.

В 80-е годы в практику вошли производные платины (цисплатин и несколько позже карбоплатин). Несмотря на относительно невысокую противоопухолевую активность этих препаратов при использовании в качестве монохимиотерапии при НМРЛ, оказалось, что применение их в составе лекарственных комбинаций позволяет не только получить клинический эффект (обычно частичную ремиссию) у 25 - 30% больных с распространенным НМРЛ, но и несколько увеличить их выживаемость.

В рандомизированных исследованиях было доказано преимущество комбинированной химиотерапии с включением цисплатина или карбоплатина по сравнению с монохимиотерапией этими препаратами.

Стандартным режимом, с которым сравниваются вновь разрабатываемые режимы (Reference regimen), стала комбинация цисплатина с этопозидом.

Попытки сопоставления ряда режимов комбинированной химиотерапии, включающих производные платины, не выявили существенных преимуществ какого-либо из них - выживаемость в основном зависела от общего состояния (Performance status) и числа органов, пораженных метастазами. Однако включение платины в состав лекарственных комбинаций оказалось самостоятельным прогностическим фактором, определяющим увеличение выживаемости при химиотерапии [1].

Медиана выживаемости больных распространенным НМРЛ, получающих комбинированную химиотерапию, составляет 6 - 8 мес и лишь 20 - 30% больных живут более 1 года.

Метаанализ индивидуальных данных 1190 больных НМРЛ IIIB - IV стадии, включенных в 11 рандомизированных исследований по сравнению результатов комбинированной химиотерапии и наилучшей симптоматической терапии (Best supportive care - BSC), проведенный Коллаборативной группой по изучению результатов лечения НМРЛ (NSCL CSG), показал, что риск смерти к 1-му году составил 0,73 для больных, получавших химиотерапию, по сравнению с пациентами на BSC. Абсолютный выигрыш выживаемости составляет 10%, медиана выживаемости на 6 нед продолжительнее.

Преимущество в выживаемости существенно только в течение первых 6 мес после начала лечения, а затем показатели в обеих группах сближались [2,3]. Квалифицированно оценить качество жизни этих больных оказалось невозможно, в то время как именно этот показатель при полученных скромных результатах может иметь решающее значение.

Учитывая то обстоятельство, что качество жизни больного определяется не только действенностью химиотерапии, но и ее переносимостью, а также рядом психологических и экономических факторов, эта проблема требует специальных методически правильно организованных исследований [4,5].

Платиносодержащие режимы комбинированной химиотерапии, разработанные в процессе лечения больных с распространенным НМРЛ, при местно-распространенном НМРЛ используются в сочетании с лучевой терапией.

Метаанализ индивидуальных данных 11 рандомизированных исследований показал, что использование платиносодержащих комбинаций в сочетании с облучением на 10% снижает риск смерти у больных НМРЛ по сравнению с одной лучевой терапией [2].

На 35-й сессии ASCO в 1999 г. W.Curran четко сформулировал положение, что при местно-распространенном НМРЛ (IIIA и IIIB стадии) у больных в хорошем общем состоянии без выраженного падения массы тела использование комбинированной платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед чисто лучевой терапией (6). К настоящему времени это подтверждено 5 крупными многоцентровыми рандомизированными исследованиями, в ходе которых было показано статистически достоверное улучшение выживаемости при использовании химиолучевой терапии по сравнению с чисто лучевой терапией [7-11].

Эффективным оказалось использование комбинированной химиотерапии, включающей производные платины в плане неоадъювантной предоперационной химиотерапии у больных НМРЛ IIIа стадии.

Как известно, больные НМРЛ с метастазами в медиастинальные лимфоузлы (N2) имеют 5-летнюю послеоперационную выживаемость около 2%. Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия, как было показано в рандомизированных исследованиях, более чем в 3 раза увеличивает выживаемость больных, получивших перед операцией 3 курса платиносодержащей комбинированной химиотерапии, по сравнению с контрольной группой, подвергшейся лишь операции (табл. 2) [12,13].

Таблица 2. Предоперационная химиотерапия при НМРЛ (IIIA) (рандомизированные исследования)
Автор	Лечебная тактика	Число больных	Химиотерапия	Эффект (%)	Предоперационная лучевая терапия	Выживаемость
						медиана (мес)	2 года	5 лет
Roth J.A., 1994 [13]	химиотерапия + операция	28	СЕР-3	39	66 Гр	64	60%	40%
	операция	32	-	-	66 Гр	11	25%	18%
Rosell R., и соавт,1994 [12]	химиотерапия+ операция	30	MIP-3	60	50 Гр	26	25%	13%
	операция	30	-	-	50 Гр	8	8%	0

В ряде исследований показано, что предоперационная химиолучевая терапия позволяет перевести больных НМРЛ IIIA-IIIB стадий в операбельное состояние и существенно улучшить их выживаемость [14].

Результаты многочисленных исследований по неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии, выполненных в 90-х годах в США и странах Западной Европы, позволяют считать использование этих методов апробированным компонентом комплексного лечения больных НМРЛ.

Значительно меньше ясности в вопросе об адъювантной послеоперационной химиотерапии НМРЛ. Убедительных доказательств ее целесообразности нет. До настоящего времени проблема адъювантной химиотерапии НМРЛ составляет предмет клинических исследований, в определенной степени оправданных двумя старыми рандомизированными исследованиями, в которых были зарегистрированы увеличение безрецидивного периода и тенденция к увеличению общей выживаемости при использовании комбинаций цисплатина, доксорубицина и циклофосфана после оперативного лечения НМРЛ [15, 16].

Далее...