|
Н.Н.Тупицын РОНЦ РАМН, Москва
Содержание В начало
К числу наиболее интересных открытий последнего десятилетия в области биомолекулярных рецепторных систем относится установление функциональной специализации белковых молекул, входящих в состав рецепторных комплексов. Одни молекулы ответственны за специфичность сигнала (антигенного, цитокинового), а другие, напротив, как бы унифицируют огромное (антигены) или небольшое (цитокины) число сигналов, преобразуя их в 2-3 широких русла, направленных к геному. Молекулярным преобразователем (трансдуцером) сигналов цитокинов семейства интерлейкина-6 (ИЛ-6) служит молекула gp130. Ее особенностью является широкое представительство на всех клетках и тканях организма человека [1]. Отсутствие специфических мембранных рецепторов цитокинов (например, рецептора ИЛ-6) не является помехой для активации молекулой gp130 клеточных процессов роста (пролиферации), дифференцировки, синтеза белков острой фазы или антиапоптоза: в этом случае gp130 включается циркулирующими в крови растворимыми комплексами рецептор-цитокин [2].
В последние годы доказана возможность искусственной активации молекулы gp130 без участия цитокинов [3]. Уникальным свойством трансдуцера gp130 является изменение его третичной структуры при переходе из состояния покоя в рабочее состояние, что может быть установлено по изменению антигенных свойств рецептора [3-5]. Этот показатель используется в клинической практике для изучения активации gp130 при опухолях [4, 5].
Рост и дифференцировка клеток различных органов и систем (иммунной, гемопоэтической, нервной и т.д.) человека регулируются цитокинами или интерлейкинами. Характерными чертами цитокинов являются их функциональная плеотропия и сходство (повторяемость) осуществляемого действия. Иными словами, каждый отдельно взятый цитокин проявляет широкое многообразие биологических эффектов на различных тканях и клетках, а множество различных цитокинов демонстрируют сходные или перекрывающиеся функции на определенных клетках. В настоящее время функциональная плеотропия и повторяемость могут быть во многом объяснены на молекулярном уровне цитокиновых рецепторных систем.
Рецепторы ИЛ-6 и gp130 к цитокиновым рецепторам I типа - рецепторам гемопоэтинов (рис.1). Наряду с ИЛ-6 и gp130 к рецепторам гемопоэтинов относятся рецепторы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и ИЛ-12 (вместе с gp130 эти 2 рецептора формируют семейство gp130), рецептор лейкемического ингибиторного фактора (ЛИФ) и еще 2 рецепторные группы. Рецепторы семейства гемопоэтинов характеризуются наличием четырех цистеиновых остатков в N-концевой части молекулы и постоянством аминокислотной последовательности триптофан-серин-Х-триптофан-серин (WSXWS) в шарнирной области, соединяющей два фибронектиновых модуля III типа и являющейся активным центром связывания цитокинов.
 |
Рис. 1. Различные семейства рецепторов цитокинов
1 - ИЛ-6Р; 2 - Г-КСФ-Р / gp130 / ИЛ-12Р;
3 - LIF-P;
4 - ИЛ-2Р b, g / ИЛ-4Р / ИЛ-3P-a / ИЛ-5Р-a / ИЛ-7Р(2с) / ИЛ-9Р / ГМ-КСФ-Р a / Еро-Р / Prolactin-P / Growth hormone-P;
5 - КН97 / AIC2A / AIC2B / b-chain: ИЛ-3Р, ГМ-КСФ, ИЛ-5Р) / ТРО;
6 - IFN-abP;
7 - IFN-gP / ИЛ-10Р;
8 - TNF-P (p75, 55) / NGF-P / CD40 / CD27;
9 - ИЛ-1РI / ИЛ-1З II / Т1ST2;
10 - М-КСФ-Р /c-kit / EGF-P / PDGF-P / Fit3;
11 - ИЛ-8Р / GRO-P / MiP-1aP / C5a-P / PAF-P / fMLP-P;
12 - ИЛ-2Рa / ИЛ-15Рa ;
13 - TGF-bP / Act-P II / Act-P II-B |
Рецептор интерлейкина-6 (ИЛ- 6Р) состоит из двух полипептидных цепей:  -цепь - это собственно рецептор ИЛ-6 (иное название gp80);  -цепь - это общая трансдуцерная молекула (gp130) для 6 различных цитокинов [1]: ИЛ-6, ЛИФ, онкостатина М (ОМ), кардиотрофина-1 (КТ-1), цилиарного нейротрофного фактора (ЦНТФ) и ИЛ-11.
Цитокины, передающие сигнал внутрь клетки опосредованно через молекулу gp130, называются цитокинами семейства ИЛ-6 или просто gp130-цитокинами [6].
Рецепторы ЛИФ и ОМ (молекулярная масса 190 кДа, отсюда название gp190) имеют высокую гомологию с gp130 и под влиянием специфических лигандов (ЛИФ, ОМ, КТ-1) образуют с gp130 гетеродимерные структуры. Взаимодействие ИЛ-6, ЦНТФ и ИЛ-11 со специфическими рецепторами ведет к последующему связыванию образовавшихся комплексов с gp130 и его гомодимеризации (рис. 2).
 |
| Рис. 2. Рецепторы, использующие gp130 |
Димеризация gp130 - необходимый этап в передаче цитокинового сигнала. Gp130 является не только проводником сигнала ИЛ-6 внутрь клетки, но и существенно повышает способность ИЛ-6Р связывать цитокин. Аффинность для ИЛ-6 результирующего третичного гексамерного рецепторного комплекса является в 100 раз более высокой в сравнении с ИЛ-6Р: 10-11М и 10-9М соответственно. В состав высокоаффинного гексамерного комплекса (рис. 3) входят две молекулы ИЛ-6, две молекулы ИЛ-6Р и две молекулы gp130. В молекуле ИЛ-6 есть 3 участка: один из них взаимодействует с ИЛ-6Р, два других - с gp130.
 |
Рис. 3. Образование гексамерного высокоаффинного рецепторного комплекса ИЛ-6Р. Участок 1 молекулы ИЛ-6 взаимодействует с ИЛ-6Р, участки 2 и 3 взаимодействуют с gp130 в присутствии ИЛ-6Р |
ЦНТФ также формирует гексамерный комплекс на мембране клеток. В состав этого комплекса входят 2 молекулы ЦНТФ, 2 рецептора ЦНТФ, молекула gp130 и 1 рецептор ЛИФ.
Наиболее хорошо из числа gp130-цитокинов изучен ИЛ-6. Первоначально этот белок рассматривался как фактор стимуляции В-клеток (ВSF-2) или фактор дифференцировки В-клеток (ВСDF), поскольку он вызывает конечную дифференцировку (рис. 4) активированных нормальных В-лимфоцитов, клеток В-лимфобластоидных линий и клеток В-ХЛЛ в антителопродуцирующие клетки [7]. Цитокин не вызывает пролиферации нормальных активированных В-лимфоцитов. Действие ИЛ-6 не ограничивается В-клетками, не менее важным является воспалительная активность цитокина: индукция синтеза белков острой фазы печеночными клетками. Трудно выделить, какие из активностей ИЛ-6 являются главными, а какие второстепенными, их перечень представлен в табл. 1.
 |
Рис. 4. Клетки-мишени ростовых и дифференцировочных В-клеточных факторов |
| Таблица 1. Функции ИЛ-6 |
| Воздействие на: |
Функция |
| В-клетки |
Продукция Ig
Пролиферация миеломных клеток
Пролиферация ВЭБ-инфицированных В-клеток |
| Т-клетки |
Пролиферация и дифференцировка Т-клеток
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов
Индукция экспрессии ИЛ-2Р и продукции ИЛ-2
Усиление активности ЕК-клеток |
| Гемопоэтические клетки-предшественники |
Усиление формирования мультипотентных гемопоэтических колоний |
| Мегакариоциты |
Созревание мегакариоцитов |
| Макрофаги |
Ингибиция роста миелоидных лейкозных клеточных линий и индукция их макрофагальной дифференцировки |
| Гепатоциты |
Синтез белков острой фазы |
| Метаболизм костей |
Стимуляция формирования остеокластов
Индукция резорбции кости |
| Кровеносные сосуды |
Индукция производного тромбоцитов фактора роста (PDGF)
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов |
| Клетки сердечной мышцы |
Отрицательный инотропный эффект на сердце |
| Нейрональные клетки |
Нейрональная дифференцировка клеток Р12
Поддерживает выживание холинергических нейронов
Индукция синтеза адренокортикотропного гормона |
| Плаценту |
Секреция хорионического гонадотропина трофобластами |
| Примечание. ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр, ЕК - естественные киллеры. |
Далее...
Написать комментарий
|
