Роль противоопухолевого препарата мюстофоран (фотемустин) в лечении больных с диссеминированной меланомой

Отделение клинической фармакологии и химиотерапии, Российский онкологический научный центр, Москва

В начало

В настоящее время практически во всех регионах мира зафиксирован устойчивый и интенсивный рост заболеваемости населения меланомой кожи. Среди клиницистов превалирует мнение об исключительной агрессивности этой опухоли, а клиническое течение заболевания считается вариабельным и непредсказуемым. Между тем в случаях раннего выявления и адекватного лечения первичной опухоли больные меланомой кожи не являются абсолютно безнадежными в прогностическом плане - излечение наблюдается в 80-90% случаев.

Совсем иначе обстоят дела при диссеминации процесса, требующей системной терапии. Успехи лекарственного лечения меланомы в настоящее время достаточно скромны. За последние 30 лет не достигнуто улучшения выживаемости больных с метастатической меланомой. В среднем этот показатель равен 4-6 мес, и лишь 6% выживают 5 лет и более.

Из всех известных до настоящего времени цитостатиков лишь несколько в режиме монотерапии обладают эффективностью, превышающей 10%. Это дакарбазин, цисплатин, производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин) и винкаалкалоиды (винбластин и виндезин). В то же время дакарбазин, наиболее активный препарат на сегодняшний день, вызывает всего 15-25% объективных ответов, но только у 2-5% пациентов с диссеминированной меланомой отмечается полная регрессия, длительность которой, как правило, не превышает 4-6 мес.

Производные нитрозомочевины появились в онкологической практике в середине 60-х годов. Первый препарат этого класса - кармустин (BCNU или бисхлорэтилнитрозомочевина). В настоящее время клиническое значение имеют BCNU, араноза, CCNU (ломустин), ACNU (нимустин), метил-CCNU (семустин) и некоторые другие препараты. Их роль в современной химиотерапии злокачественных опухолей трудно недооценить. Прежде всего эти соединения привлекли свое внимание в связи со способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в центральную нервную систему. Помимо этого, интерес к ним не ослабевает в связи с активностью в отношении ряда солидных опухолей, отсутствием перекрестной резистентности между нитрозомочевинами и классическими алкилирующими агентами, а также обнаруженными в эксперименте различиями в молекулярных механизмах действия близких по структуре производных N-нитрозомочевин. Цитостатики этого класса нециклоспецифичны, т. е. оказывают противоопухолевое воздействие вне зависимости от фазы клеточного цикла, в том числе в фазе G0.

Эти соединения фигурируют среди препаратов выбора для лечения диссеминированной меланомы. Эффективность их применения при данном заболевании составляет 15-20%. Следует отметить, что препараты этого класса входят в состав ряда наиболее эффективных схем комбинированной химиотерапии для лечения метастатической меланомы, таких как BOLD, BELD, BCDT (Dartmouth regimen) и др.

Действующее начало мюстофорана представляет собой новое производное нитрозомочевины - фотемустин, полученный присоединением радикала хлорэтилнитрозомочевины к фосфоноаланину. Полная химическая формула: {[(хлор-2 этил) - 3 уреидол] - 1 этил} диэтилфосфонат. Краткая формула: C₉H₁₉ClN₃O₅P. Относительная молекулярная масса составляет 315,7.

Результаты токсикологических исследований свидетельствуют о том, что токсичность мюстофорана, оцененная классическими способами, близка к токсичности производных нитрозомочевины и в основном имеет гематологический характер, проявляясь в тромбоцитопении, лейкопении и в меньшей степени анемии, которые являются дозозависимыми, отдаленными, кумулятивными, обратимыми и прогнозируемыми [1].

Соединения нитрозомочевины склонны проявлять мутагенную и канцерогенную активность, сравнительное изучение которых у мюстофорана и кармустина показало, что мюстофоран является менее генотоксичным, так как индуцирует меньше повреждений в одноцепочечной ДНК; мутагенная активность мюстофорана менее выражена, чем у кармустина; мюстофоран индуцирует меньше клеточных трансформаций [2, 3].

Соединение фосфонового вектора аланина с радикалом хлорэтилнитрозомочевины - новый подход, который позволил придать мюстофорану особые фармакологические свойства. Клетки опухолей обладают большим сродством к кислым аминам, чем здоровые. Присутствие в молекуле мюстофорана фосфоаланиновой группы приводит к тому, что препарат характеризуется выраженной способностью к проникновению в опухолевые клетки, что приводит к оптимизации противоопухолевой активности [4, 5].

Способность молекул проникать через гематоэнцефалический барьер зависит от многих параметров: биохимической структуры, молекулярной массы, активности и особенно жирорастворимости. Последняя тесно коррелирует с логарифмом коэффициента распределения октанол/вода, чей оптимальный диапазон для нитрозомочевин варьирует от 0,2 до +1,34. Оказалось, что по сравнению со стандартными представителями производных нитрозомочевины (BCNU, CCNU) у мюстофорана логарифм коэффициента распределения октанол/вода равен 1,25, что соответствует оптимальной липофильности. Экспериментальные исследования показали, что через 7 мин после введения мюстофорана в сонную артерию препарат равномерно распределялся в ткани мозга в концентрации, превышающей таковую для известных представителей нитрозомочевин [6].

Фармакокинетические исследования показали, что с белками сыворотки связывается 25-30% препарата. В отличие от других соединений хлорэтилнитрозомочевины не было обнаружено значительного связывания мюстофорана с липопротеидами плазмы. Время полужизни препарата в плазме - 7 мин. Выведение мюстофорана осуществляется главным образом с мочой (50-60%), причем практически полностью в метаболизированном виде. С желчью выводится 5% и с выдыхаемым воздухом - менее 0,2% [7].

Противоопухолевая активность мюстофорана проявляется прежде всего в его воздействии на клеточный цикл; опухолевые клетки в большей степени аккумулируются в поздней фазе S и/или в фазе G2-M. Эти данные были подтверждены в ходе исследования, проведенного на различных опухолевых линиях человека, включая три линии меланомы [8].

Цитостатический эффект мюстофорана обусловлен алкилирующим действием на нуклеофильные группы или белки, при котором индуцируются такие аномалии, как разрывы и связи внутри и между молекулами ДНК. Сравнение алкилирующей активности мюстофорана и других нитрозомочевин показало, что мюстофоран индуцирует меньше разрывов "одноцепочечной" ДНК и создает больше поперечных связей между цепями ДНК, а также между ДНК и белками. Изучение кинетики восстановления ДНК выявило, что разрывы, индуцируемые мюстофораном, восстанавливаются раньше и быстрее, чем те, которые вызываются кармустином. По сравнению с другими нитрозомочевинами карбамоилирующая активность мюстофорана выражена слабее, но от этого механизма цитотоксичность нитрозомочевин зависит мало. Более того, похоже такая активность может играть роль в инактивации некоторых ферментов, вовлеченных в процесс репарации ДНК, чем во многом обусловлена токсичность соединений класса нитрозомочевины [9].

В ходе многочисленных клинических исследований были выявлены и другие особенности препарата мюстофоран:

• у абсолютного числа больных в ходе лечения не было выявлено признаков нарушения почечной деятельности;
• при применения препарата в монотерапии не было отмечено токсического воздействия на легкие;
• мюстофоран не вызывает выпадения волос;
• в процессе лечения не отмечено чувства общей слабости и утомляемости, что отражается на качестве жизни больных;
• данный препарат может легко сочетаться с другими противоопухолевыми препаратами.

Мюстофоран, унаследовав фармакологические свойства нитрозомочевин, сохранил за собой и спектр противоопухолевой активности, характерный для этого класса цитостатиков. В настоящее время основными показаниями для его применения являются первичные злокачественные опухоли мозга и диссеминированная меланома.

Далее...