|
Э.А. Юрьева, Т.А. Матковская
В начало...
Бисфосфонаты представляют собой целый класс потенциальных терапевтических средств для лечения различных заболеваний костей и мягких тканей, сопровождающихся нарушением обмена кальция. В течение последнего десятилетия состоялось 4 международных конгресса, посвященных представлению фармакологических свойств, механизма действия, выявлению новых свойств уже известных препаратов, а также выявлению терапевтических возможностей новых бисфосфоновых соединений. Инициатива объединения усилий исследователей разных стран, идея организации симпозиумов по бисфосфонатам принадлежит профессору Бернского университета Г. Фляйшу (H. Fleisch, Швейцария), который начиная с 60-х годов опубликовал ряд статей с анализом собственных исследований, обзоров о состоянии исследований в мире, а также 3 монографии, посвященные терапевтическим свойствам бисфосфонатов при костной патологии.
В марте 1998 г. в Давосе (Швейцария) состоялся очередной конгресс по бисфосфонатам. На конгрессе присутствовало более 550 участников из многих стран - Англии, США, Италии, Швейцарии, Германии, Франции, Украины, Австрии, Канады, Польши, Финляндии и др.
Россия была представлена двумя докладами: Э.А. Юрьева и соавт. (Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ) и Е.И. Маровой и соавт. (Национальный научный центр эндокринологии, Москва). Наиболее обсуждаемым на данном конгрессе был вопрос о лечении остеопорозов: постменопаузальных, при несовершенном остеогенезе, при болезни Педжета, а также после длительных курсов гормональной терапии. В качестве терапевтических средств, предлагаемых разными фирмами, семь коммерческих бисфосфонатов: этидронат (отечественный аналог - ксидифон, Didronel, Diphos, Ostopor и др.), клодронат (аналоги МДФ, бонефосф, остак, литос и др.), памидронат (Aminomax, Aredia, ADP), аледронат (фозамакс, марвил), ибандронат (Bondronate), ризедронат или тилудронат (Scelid), а также Zoledronate или Opaldronate. Продолжается разработка новых лекарственных препаратов и лекарственных форм.
К настоящему времени изучено множество бисфосфонатов. Каждый из них обладает своим собственным характерным спектром активности. Все бисфосфонаты устойчивы к энзиматическому гидролизу, обладают высоким сродством к ионам металлов, образуя как растворимые, так и нерастворимые хелатные комплексы и агрегаты в зависимости от рН раствора. Из плазмы бисфосфонаты ультрафильтруются только частично из-за связывания с белками и возможно с другими компонентами (H. Fleisch).
Наиболее изученным и применяемым в большинстве стран является этидронат (отечественный ксидифон). Данный препарат был первым синтетическим аналогом естественных пирофосфатов, оказавшимся эффективным при нарушениях обмена кальция в организме. Рекомендации к его применению уже стали классическими при болезни Педжета, прогрессирующем оссифицирующем миозите, при остеопорозах, особенно постменопаузальных (L. Ste-Marie). Показано, что этидронат (ксидифон) эффективен при остеопорозах, опухолевом остеолизе, а также при гетерогенной оссификации (мышцы, ткани мозга, почки, надпочечники и др.) (Э.А. Юрьева и соавт. S. Suri, B.Boyce, P. Brown, O. Josimovic-Alasevic, S. Pack, A. Oureshi, L. Ste-Marie).
Несмотря на то что появились препараты, более активно влияющие на метаболизм апатитов кости, этидронат (ксидифон) остается в числе наиболее востребованных бисфосфонатов, что объясняется его доступностью, возможностью использования длительно в амбулаторных условиях (внутрь) (B. Boyce, A. Oureshi, L. Ste-Marie, Э.А. Юрьева и соавт.), отсутствием жесткого действия на процессы костеобразования: не нарушает обмен кости и процессы минерализации, не вызывает остеомаляцию и применяется краткими курсами в течение всего периода лечения большими дозами кортикостероидов для улучшения оборота кости и ее минерализации (B. Boyce, A. Oureshi), обладает противовоспалительной активностью (J. Frith, B. Makkonen, J. Mцnkkцnen), не вызывает апоптоз эпителиальных клеток (S. Suri).
Почти одновременно с этидронатом разрабатывался клодронат (дихлорметилиденбисфосфоновая кислота), который оказался активным в отношении как регуляции обмена кальция, так и антионкогенного действия при костных опухолях. Ряд авторов представили данные, подтверждающие эти эффекты и уточняющие механизмы действия клодроната и других несодержащих аминоазота бисфосфонатов (J. Mцnkkцnen, J. Simila, J.J. Diel, P. Fillpponi, J. Kekowea, M. Muratore).
Описаны фармакологические свойства, эффективность и механизм действия таких аминосодержащих препаратов, как памидронат (внутривенно, внутрь), аледронат (внутрь), ибандронан (внутривенно), из которых последний в настоящее время интенсивно изучается. Эти препараты, помимо кальцийрегулирующего действия, особенно эффективны при опухолевых процессах в костной ткани, миеломной болезни и т.д. В частности, в отличие от азотнесодержащих (этидронат, ксидифон) эти препараты активно вызывают апоптоз в опухолевых клетках, однако, к сожалению, отмечено такое же действие и на эпителиальные и макрофагоподобные клетки (остеокласты). Отмечается высокая эффективность этих препаратов для профилактики метастазов (M. Parma, M. Shehata, Sm. Shipman, J. Simila, R. Coleman, L. Costa, J. Ford, A. Lipton, J. Ford, D. Luftner, J. Seaman).
Особенно тщательно изучается проблема лечения бисфосфонатами остеопорозов, наиболее тяжелым осложнением которых являются переломы позвонков, в частности, в постменопаузальный период у женщин. Сравнивается эффективность не только разных бисфосфонатов, но и терапевтические дозы, эффективные способы введения, разрабатываются оптимальные схемы, курсы лечения при необходимости их применения в течение длительных периодов (6 мес - 3 года). Наряду с <открытыми> фармакологическими исследованиями использован и двойной слепой рандомизированный способ контроля эффективности каждого препарата (P. Bettembuk, B. Boyce, J. Brown, P. Fillpponi, J. Kekow, S. Pack, M. Muratore, U. Povoroznjuk, S. Ralston, van der Poest Clement).
Отечественный ксидифон (внутрь, чрескожные электрофорезы) оказывается эффективным при гетеротопической кальцификации: в мышцах, почках, головном мозгу (мочекаменная болезнь, миозит, дерматомиозит, резистентная форма эпилепсии у детей, болезнь Фаро) (Э.А. Юрьева и соавт., 1998, Ю.Е. Вельтищев и соавт., 1990, 1992, Plzeт). Следует также указать, что в исследованиях проф. О.Б. Святкиной была установлена антиаллергическая активность ксидифона в поздней фазе аллергического воспаления.
Таким образом, бисфосфонаты - новый быстроразвивающийся и непрерывно увеличивающийся класс препаратов, актуальность разработки которых чрезвычайно высока в настоящее время.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, N5-1998, с.59
Написать комментарий
|
