|
N.Zech, H.Zech Институт репродуктивной медицины. Брегенц, Германия
Проблемы репродукции, N5-1998, с.59-65
В начало...
В статье представлены протоколы стимуляции овуляции, используемые в современной клинике; представлены механизмы действия разных препаратов, их преимущества и недостатки; рекомендации практическому врачу.
Ключевые слова:
За последние 20 лет отрасль медицины, занимающаяся вопросами репродукции, достигла значительных успехов. Это касается прежде всего разработки индивидуального подхода к использованию разных программ стимуляции овуляции и контроля развития фолликулов. Целью классического ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) является получение 2-3 зрелых яйцеклеток и по крайней мере 2-х хороших эмбрионов для переноса. При этом основная задача - избежать развития синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида), МЕЗА (аспирация сперматозоидов из придатка яичка), ТЕЗА (аспирация сперматозоидов из яичка) частота наступления беременности значительно лучше, чем при рутинном ЭКО. Это объясняется более молодым возрастом пациентов и значительно меньшей частотой эндокринопатии у женщин. При проведении ИКСИ после ТЕЗА и МЕЗА желательно использование замороженного материала, полученного из биоптата, а также получение большого числа ооцитов. Все это позволяет избежать повторения болезненной процедуры биопсии яичника или его придатков. Успех процедуры стимуляции овуляции в большой степени зависит от состояния эндокринной системы женщины. Пациентки, реагирующие на стимуляцию большим числом фолликулов, имеют лучший прогноз беременности [38]. Как видно из табл. 1, частота беременности выше в тех случаях, когда при пункции фолликулов удается аспирировать более 5 яйцеклеток.
| Таблица 1. Частота оплодотворения и беременности после ИКСИ по отношению к числу ооцитов (обзор 1995 г.) |
| Ооциты |
<5 |
 |
| ИKСИ циклы |
71 |
282 |
| Частота фертилизации |
162/249 (65%) |
1418/2256 (62%) |
| Перенос |
61 (86%) |
277 (98%) |
| Частота наступления беременности на цикл |
11/71 (16%) |
98/282 (35%) |
| Частота наступления прогрессирующей беременности на цикл |
9/71 (13%) |
91/282 (32%) |
Препараты, используемые для стимуляции
Наиболее часто используются антиэстрогены, гонадотропины и агонисты гонадотропных рилизинг гормонов (аГнРГ). Дополнительно, в зависимости от показаний и опыта предшествующих стимуляций, можно использовать бромкриптин, кортизол, L-тироксин и т.д. (табл. 2). Антиэстрогены действуют в основном на гипофиз, блокируя отрицательную обратную связь, что приводит к повышению концентрации эндогенных гонадотропинов, стимулирующих рост фолликулов [8, 24, 36]. Гонадотропины действуют непосредственно на фолликулярные структуры яичников [3,17].
| Таблица 2. Место и механизмы действия различных препаратов, применяемых для стимуляции яичников |
| Стимуляция |
Место действия |
Механизм действия |
| Антиэстрогены |
Гипоталамус, гипофиз |
Блокада отрицательной обратной связи Е2, сенсибилизация гипофиза |
| чМГ и ФСГ |
Яичники |
Увеличение продукции половых стероидов в яичниках |
| аГнРГ |
Гипофиз |
Инициация секреции гонадотропинов→ десенситизация гипофиза |
| аГнРГ+чМГ/ФСГ |
Гипофиз, яичники |
"Эффект вспышки"→ подавление секреции+стимуляция яичников |
| Гормон роста |
Яичники, печень? |
Рецепторы гонадотропинов→ИПФР1↑ → ФСГ↑, Прогестерон↑, Ароматазы↑ |
| Бромкриптин |
Гипоталамус, яичники |
Освобождение ГнРГ, регуляция фолликулогенеза, продукции стероидов, оптимизация процесса овуляции, активация клеточного деления, повышение частоты наступления беременности |
| Кортизол |
Кора надпочечников, иммунная система, гипофиз? |
Торможение образования стресс-индуцированных андрогенов надпочечников↓превращение в Е2 на периферии↓, положительная обратная связь↓, ЛГ↑, иммунодепрессия (антитела↓) |
| L-Тироксин |
Гипофиз, яичник |
Повышение выделения ФСГ (у крыс↑ мРМK) Нормализация секреции пролактина, стабилизация функции желтого тела. Другие механизмы не изучены |
Антиэстрогены и гонадотропины
Кломифен цитрат (КЦ) - самое доступное по цене, простоте приема и наименее агрессивное средство, используемое в качестве монотерапии. В связи с относительно невысокой частотой беременности вследствие отрицательного (антиэстрогенного) действия на эндометрий [18], КЦ стали комбинировать с чМГ (человеческий менопаузальный гонадотропин) и чХГ (человеческий хорионический гонадотропин). Затем эту схему заменили введением только гонадотропинов - чМГ ФСГ, в сочетании чХГ.
Агонисты гонадотропин рилизинг гормонов (аГнРГ)
аГнРГ стимулируют выделение гонадотропинов гипофизом, что дает дополнительный эффект стимуляции в начале фолликулярной фазы [31] при использовании так называемых "коротких" протоколов. Однако, после периода десенситизации гипофиза (блокада рецепторов гонадотропинов) уровень гонадотропинов снижается и возникает необходимость их экзогенного введения. В начале применяли аГнРГ в виде "коротких" протоколов, которые постепенно стали заменять "длинными", когда введение аГнРГ начинается в середине второй фазы предыдущего цикла. По достижении нижнего порога секреции гонадотропинов гипофиза вводят препараты гонадотропинов, стимулирующих фолликулогенез. Применение "длинного" протокола часто обусловлено организационными мерами (планирование отпуска, отдыха в конце недели).
Препараты, влияющие на стимуляцию овуляции
Гормон роста (ГР)
ГР используется по специальным показаниям. Препараты ГР повышают образование ИПФР1, который в свою очередь, усиливает влияние ФСГ, увеличивая активность ароматазы, участвующей в синтезе прогестерона [29]. Таким образом осуществляется опосредованная поддержка гормональной функции желтого тела.
Пролактин
Пролактин играет важную роль в регуляции фолликулогенеза, продукции стероидов яичниками и функции желтого тела. При гиперпролактинемии под действием бромкриптина восстанавливается пульсирующее выделение ЛГ, что необходимо для развития фолликула.
Кортизол
Кортикостероиды используются для подавления секреции андрогенов корой надпочечников, индуцированных стрессом. Андрогены, трансформируясь в эстрогены, по системе положительной обратной связи могут привести к повышению уровня ЛГ. Показанием для применения кортизола является необходимость иммунодепрессии [20].
L-тироксин
При субклинических формах гипотиреоза нередко наблюдается повышение уровня пролактина, которое нормализуется приемом L-тироксина [11]. При этом отмечают стабилизацию функции желтого тела. Секреция тиреотропин рилизинг гормона гипоталамусом, как и пролактина, регулируется допамином. Его недостаток, как и дефицит периферических гормонов щитовидной железы, приводит к увеличению уровня тиреотропин рилизинг гормона, тиреотропного гормона и, опосредованно, к гиперпролактинемии.
Три фазы роста фолликулов
Примордиальный фолликул в течение 60 дней увеличивается до размеров 1 мм. В это время его развитие независимо от влияния ФСГ. Величина первичного фолликула достигает 4-6 мм в диаметре. В дальнейшем увеличение фолликула, формирование вторичного и третичного фолликула можно регистрировать с помощью УЗИ. Размеры третичного фолликула в течение 14 дней фолликулярной фазы увеличиваются от 10-12 до 20-24 мм к моменту овуляции. Таким образом общая продолжительность роста фолликула составляет примерно 88 дней [34].
Фармакокинетика гонадотропных препаратов, приготовленных из мочи
Применяемые для стимуляции овуляции гонадотропные препараты имеют разное время полужизни [22] и в течение некоторого времени находятся в организме. Так, препарат ФСГ имеет время полувыведения 35 час, высокоочищенный препарат - 24 час, рекомбинантный - 44 час. В соответствии с периодом полужизни выбирается доза препарата, достаточная для выхода на "плато", и затем вводят поддерживающую дозу [35].
Далее...
Написать комментарий
|
