Научная Сеть >> Цефепим цефалоспориновый антибиотик IV поколения

Цефепим плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и поэтому применяется только парентерально - внутривенно или внутримышечно. При внутривенном введении цефепима в крови быстро достигаются его высокие концентрации, которые затем снижаются биэкспоненциально с периодом полураспределения около 0,3 часа. Период полувыведения цефепима не зависит от дозы и длительности применения и составляет около 2 часов. Антибиотик обнаруживаются в крови в терапевтических концентрациях в течение 12 часов, что является обоснованием для его назначения 2 раза в сутки [12]. Объем распределения цефепима составляет около 20 л. Показатель проникновения цефепима в перитонеальную жидкость составляет 0,66, ткань предстательной железы - 0,43, женские гениталии и ткань бронхов - 0,6, мокроту - 0,1, спинномозговую жидкость (при менингите) - 0,2; препарат практически не проникает в грудное молоко [6, 13]. Связь с белками плазмы составляет 16-19%.

Цефепим в незначительной степени метаболизируется в организме и в неизмененном виде выводится с мочой. Почечный клиренс составляет 80-90% от общего клиренса.

У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препарата у пожилых, если клиренс креатинина не ниже 60 мл/мин. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики цефепима не наблюдается [6, 12].

Клинические данные

Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных. Анализ результатов клинических испытаний цефепима приведен в фундаментальных обзорах L. Barradell, H. Bryson [6] и G. Beaucaire [14]. Наибольший интерес представляют клинические исследования цефепима при тяжелых инфекциях.

В многоцентровом несравнительном исследовании изучена клиническая эффективность цефепима в дозе 2 г с интервалом 12 ч при лечении тяжелых инфекций у 502 больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии [15]. На фоне применения цефепима положительный клинический эффект наблюдался у 86% больных с тяжелой внебольничной пневмонией и у 80% больных с госпитальной пневмонией. У больных с госпитальной инфекцией мочевыводящих путей эффективность составила 95%, при сепсисе - 82%. Эрадикация возбудителей отмечена в 96% случаев. Выявлена высокая чувствительность к цефепиму выделенных штаммов Enterobacteriaceae (100%) и P.aeruginosa (у 69% - высокая чувствительность, у 31% - промежуточная). В другом исследовании [16] изучена сравнительная эффективность цефепима (2 г каждые 12 ч) и цефтазидима (2 г каждые 8 ч) у 133 больных с тяжелой госпитальной инфекцией различной локализации или сепсисом. Положительный эффект в конце лечения не различался при применении цефепима и цефтазидима (79 и 81%), бактериологический эффект также был одинаковый (78 и 70%).

Клиническая эффективность цефепима при тяжелой пневмонии изучена в трех исследованиях. В открытом несравнительном исследовании 118 больных в отделении интенсивной терапии получали цефепим (2 г дважды в день) в сочетании с амикацином (7,5 мг/кг дважды в день) по поводу госпитальной пневмонии. Клинический эффект в конце лечения отмечен у 86% больных, эрадикация возбудителей достигнута у 91% больных, при этом эрадикация P.aeruginosa отмечена в 75% [17]. Beaucaire G. с соавт. [18] приводят результаты многоцентрового открытого сравнительного исследования цефепима и цефтазидима (оба в сочетании с амикацином) у 275 больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией. Клиническая эффективность цефепима и цефтазидима в среднем была одинаковой (67,7 и 68,2%), однако в подгруппе больных с бактериологически документированной пневмонией клиническая эффективность цефепима оказалась достоверно выше (53,3 и 39,3%, p<0,05). Эрадикация микроорганизмов отмечена соответственно у 86,5 и 89,3% больных. В исследовании Zervos M. с соавт. [19] изучена сравнительная эффективность цефепима (2 г с интервалом 12 ч) и цефтриаксона (1 г с интервалом 12 ч) у госпитализированных больных с тяжелой внебольничной пневмонией. Клиническая эффективность лечения оценена у 86 больных, при этом она не различалась при применении цефепима и цефтриаксона (95,0 и 97,8%) при бактериологической эффективности соответственно 100 и 97,4%. Таким образом, в проведенных исследованиях цефепим показал высокую эффективность при лечении тяжелой пневмонии, сравнимую с эффективностью цефтриаксона и цефтазидима.

Эффективность цефепима при интраабдоминальных инфекциях изучена в работе P. Barrie с соавт. [20]. В двойном слепом сравнительном исследовании 95 больных получали цефепим (2 г каждые 12 ч) в сочетании с метронидазолом (500 мг каждые 6 ч), 122 больных - имипенем (500 мг каждые 6 ч). Из первоначально выделенных микроорганизмов 84% были чувствительны к цефепиму и 92% к имипенему. На фоне применения цефепима с метронидазолом наблюдался достоверно более выраженный клинический эффект (88 и 76%, р=0,02) и уровень эрадикации возбудителей (89 и 76%, р=0,01). Однако, следует отметить, что тяжесть заболевания была выше в группе имипенема (APACHE II в среднем составил 7,8 и 9,3, р=0,04).

В двух исследованиях изучена сравнительная эффективность цефепима при инфекциях у больных с нейтропенией. Цефепим (2 г каждые 12 ч) в сочетании с амикацином получали 212 больных с фебрильной нейтропенией, цефтазидим (2 г каждые 8 ч) с амикацином - 107 больных [21]. Положительный клинический эффект стартовой терапии (27 и 21%), а также эффект после присоединения гликопептидов (51 и 43%) не различался в сравниваемых группах. Эрадикация возбудителей наблюдалась соответственно у 81 и 76% больных, присоединение новой инфекции - у 14 и 18% больных. В другом открытом исследовании [22] 99 больных с фебрильной нейтропенией получали монотерапию цефепимом (2 г с интервалом 8 ч) или комбинированную терапию пиперациллином (18 г в сутки) и гентамицином (4,5 мг/кг в сутки). Клиническая эффективность двух режимов терапии была идентичной (78%), эрадикация возбудителей отмечена у 71 и 79% пациентов (различия недостоверны). Приведенные исследования показывают возможность использования цефепима в качестве средства стартовой эмпирической терапии больных с фебрильной нейтропенией, в том числе в режиме монотерапии.

Цефепим характеризуется хорошей переносимостью, в том числе при лечении тяжелых больных. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что частота нежелательных явлений при применении цефепима не превышает таковую при применении других цефалоспориновых антибиотиков [23].

Рекомендуемые схемы введения цефепима представлены в табл. 4.

Таблица 4. Дозирование цефепима

Показания к применению Разовая доза, г Интервал, ч

Инфекции у больных с нейтропенией 2 8-12

Инфекции в отделении интенсивной терапии 2 12

Госпитальная пневмония
Интраабдоминальная инфекция
Сепсис 2 12

Инфекция, вызванная P.aeruginosa 2 12

Внебольничная пневмония 1 12

Инфекции кожи и мягких тканей 1 12

Инфекции мочевыводящих путей 0,5-1 12

Заключение

К наиболее важным свойствам цефепима, определяющим область его клинического применения, относятся:

- широкий спектр антимикробной активности (более высокая активность в отношении грамположительных бактерий по сравнению с цефалоспоринами III поколения);

- стабильность к различным бета-лактамазам, в том числе расширенного спектра;

- активность в отношении многих штаммов грамотрицательных бактерий, резистентных к цефалоспоринам III поколения;

- хорошее проникновение препаратов в ткани с сохранением бактерицидных концентраций в течение 12 часов;

- удобство дозирования (каждые 12 часов);

- хорошая переносимость и отсутствие токсичности;

- доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях.

Указанные свойства цефепима объясняют высокую клиническую эффективность препарата в режиме монотерапии при лечении различных госпитальных, в том числе особо тяжелых инфекций.

Цефепим может назначаться в качестве средства 1-го ряда при эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации:

- госпитальная пневмония тяжелого течения, в том числе вентилятор-ассоциированная;

- перитонит (в комбинации с метронидазолом);

- гинекологическая инфекция;

- сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами;

- инфекции у больных в отделении интенсивной терапии;

- инфекции у лихорадящих больных с нейтропенией;

- инфекции у онкологических больных.

Цефепим показан при выделении госпитальных штаммов микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам III поколения. При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях цефепим целесообразно сочетать с антианаэробными средствами (метронидазолом или клиндамицином); при инфекциях, вызванных P. aeruginosa - с аминогликозидами или фторхинолонами.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N7, стр. 32-37.

ЛИТЕРАТУРА

1. Laws A., Page M. The chemistry and structure-activity relationships of C3-quaternary ammonium cephem antibiotics. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 7-22.

2. Яковлев С.В. Клиническая фармакология цефалоспоринов IV поколения. Русс мед журн 1998; 6: 22: 1449-1457.

3. Hancock R.E., Bellido F. Antibacterial in vitro activity of fourth generation cephalosporins. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 31-36.

4. Kessler R.E., Fung-Tomc J. Susceptibility of bacterial isolates to beta-lactam antibiotics from U.S. Clinical trials over a 5-year period. Am J Med 1996; 100: Suppl 6A: 13S-19S.

5. Thornsberry C., Brown S.D., Yee Y.C. et al. In vitro activity of cefepime and other antimicrobials: survey of European isolates. J Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl B: 31-53.

6. Barradell L.B., Bryson H.M. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994; 47: 471-505.

7. Blahova J., Krcmery V., Kralikova K. In vitro activity of cefepime against multiresistant nosocomial gram-negative bacteria [Abstract P692]. 8th Eur Congr Clin Microbiol Infect Dis, Lausanne 1997; 165.

8. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Беталактамные антибиотики. Русс мед журн 1997; 5: 21: 1367-1381.

9. Gould I.M. Do we need fourth-generation cephalosporins? Clin Microbiol Infect 1999; 5: Suppl 1: S1-S5.

10. Sanders C.C. In vitro activity of fourth generation cephalosporins against Enterobacteriaceae producing extended spectrum beta-lactamases. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 57-62.

11. Struelens M.J., Byl B., Vincent J.L. Antibiotic policy: a tool for controlling resistence of hospital pathogens. Clin Microbiol Infect 1999; 5: Suppl 1: S19-S24.

12. Van der Auwera P., Santella P.J. Pharmacokinetics of cefepime: a review. J Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl B: 103-116.

13. Baldwin D.R. The penetration of the fourth generation parenteral cephalosporins. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 71-82. 14. Beaucaire G. Clinical activity of cefepime in severe infections. Clin Microbiol Infect 1999; 5: Suppl 1: S6-S14.

15. Jonquet O., Micoud M., Jarlier V. et al. Efficacite bacterioclinique du cefepime chez 502 patients ayant une infection severe: etude nationale multicentrique [abstract 63/P6]. In: Program and abstracts of the 16th Interdisciplinary Meeting on Antiinfectious Chemotherapy. Paris, France 1996; 15.

16. Kieft H., Hoepelman A.I.M., Rosenberg-Arska M. et al. Clinical evaluation of cefepime in severe bacterial infections and sepsis. Antimicrob Agents Chemother 1993; 38: 415-421.

17. Gouin F., Papazian L., Martin C. et al. A non-comparative study of the efficacy and tolerance of cefepime in combination with amikacin in the treatment of severe infections in patients in intensive care. J Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl B: 205-214.

18. Beaucaire G., Nicolas M.H., Martin C. et al. Etude PHARE. Etude comparative de l'association cefepime-amikacine versus ceftazidime en association avec l'amikacine dans le traitment des pneumonies nosocomiales chez les patients ventiles. Ann Fr Anesth Reanim 1999; 18: 186-195.

19. Zervos M., Nelson M., and the Cefepime Study Group. Cefepime versus ceftriaxone for empiric treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 729-733.

20. Barie P.S., Vogel S.B., Dellinger E.P. et al. A randomized, double-blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intraabdominal infections. Arch Surg 1997; 132: 1294-1302.

21. Cordonnier C., Herbrecht R., Pico J.L. et al. Cefepime/amikacin versus ceftazidime/amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: a comparative study. Clin Infect Dis 1997; 24: 41-51.

22. Yamamura D., Gucalp R., Carlisle P. et al. Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1704-1708.

23. Neu H.C. Safety of cefepime: a new extended-spectrum parenteral cephalosporin. Am J Med 1996; 100: Suppl 6A: 68S-75S.

Антибиотики и химиотерапия

Написать комментарий