Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза

М.М. Шегай, З.Б. Кешилева, Г.А. Акышбаева

Центральный кожно-венерологический институт, Москва, Казахский научно-исследовательский кожно-венерологический институт, Алматы

В начало...

Начиная с 1970 г. существует гипотеза о важной роли цАМФ в регуляции пролиферации клеток эпидермиса, которая нарушается при псориазе [15, 24]. Была высказана концепция, согласно которой ускорение размножения клеток и увеличение содержания гликогена в них при псориазе обусловлены снижением внутриклеточного уровня цАМФ [46, 80]. Подтверждением этой концепции служат следующие факты: 1) в пораженном псориазом эпидермисе уровень цАМФ ниже, чем в эпидермисе здоровых людей или в видимо непораженной коже больных псориазом; 2) дибутирильная производная цАМФ и изопротеронол ингибируют митозы в G2-стадии клеточного цикла в эпидермисе уха мышей. Этот эффект повышался в присутствии ингибитора фосфодиэстеразы - теофиллина, который увеличивает внутриклеточный уровень цАМФ; 3) изопротеронол и норадреналин стимулируют образование цАМФ в срезах эпидермиса кожи крыс; этот эффект ингибируется блокатором -адренорецепторов пропранололом, но не блокатором -адренорецепторов фентоламином; 4) снижение внутриклеточного уровня цАМФ при псориазе связано со снижением активности аденилатциклазы (катализирует превращение АТФ в цАМФ), но не с увеличением активности фосфодиэстеразы (катализирует превращение цАМФ в 5-АМФ); 5) содержание цГМФ в пораженных тканях выше, чем в непораженных [2, 3, 15, 35].

Данные об увеличении уровня цГМФ при одновременном снижении уровня цАМФ позволила высказать гипотезу, согласно которой регуляция пролиферации клеток эпидермиса зависит от соотношения концентраций цАМФ и цГМФ [35].

Многочисленные исследования показали, что в плазматических мембранах клеток эпидермиса млекопитающих имеется аденилатциклаза, которая сопряжена с -адренорецепторами [3, 80].

В нормальном эпидермисе содержится так мало гликогена, что его очень сложно гистохимически обнаружить, в то время как при псориазе его в 5 раз больше, чем в норме. Ферменты эпидермиса, которые ответственны за деградацию гликогена, сходны с таковыми в мышцах (цАМФ активирует фосфорилазу и ингибирует гликогенсинтетазу, что приводит к быстрому снижению уровня гликогена в клетке). цАМФ, дибутирил цАМФ, адреналин, фтор и простагландины Е вызывают деградацию гликогена как в пораженном, так и в интактном эпидермисе. Таким образом, быстрое повышение уровня цАМФ в эпидермисе как в норме, так и при псориазе сопровождается снижением содержания гликогена [24].

K. Adachi и соавт. [13] нашли, что при псориазе имеется повышение уровня цАМФ, если его выражать относительно массы или белка пораженной ткани, но не ДНК.

При псориазе снижен ответ аденилатциклазы на стимулирующее действие изопротерена, а также снижена активность фосфодиэстеразы, но увеличен (на 100%) уровень цГМФ. Это увеличение может происходить наряду с уменьшением уровня цАМФ или без этого [23].

Уровень цАМФ не ниже, чем в невовлеченном или нормальном эпидермисе. Система цАМФ при псориазе не отвечает на стимуляцию катехоламинами [80].

Большее значение может иметь нарушение процесса ответа аденилатциклазной системы на стимуляцию при псориазе. При псориазе имеет место слабый ответ на стимулы, которые опосредуются цАМФ и которые регулируют дифференциацию и пролиферацию клеток, но природа этих стимулов не известна. При псориазе -адренорецепторы блокируются пропраналоном в той же степени, что и в норме. Согласно предварительным результатам, при псориазе не изменяется ответ аденилатциклазы на адреналин, и различие обусловлено разностью в скорости ответа. Возможно, снижается количество рецепторных участков на поверхности клеток, а каждый рецептор функционирует нормально.

Обострение псориаза может быть обусловлено истощением симпатической нервной системы, вследствие этого снижается уровень катехоламинов, которые регулируют содержание цАМФ и тем самым пролиферацию клеток [6]. Стероидные гормоны усиливают активность катехоламинов [7 - 9], так же как и ксантины увеличивают содержание цАМФ не вследствие блокирования фосфодиэстеразы (для этого нужны очень высокие дозы), а вследствие блокирования пуриновых рецепторов, а также принимают участие в регуляции деления клеток кожи.

Одной из актуальных задач выяснения патогенетических механизмов псориаза является изучение биохимических изменений в пораженных участках кожи при данном заболевании, которое необходимо для обоснования адекватной фармакотерапии.

Таким образом, представленные данные литературы свидетельствуют о том, что пролиферация кератиноцитов, играющая ключевую роль в развитии псориаза, регулируется многими рецепторными системами для цитокинов. При этом при псориазе увеличивается либо количество стимуляторов пролиферации, либо функциональная активность комплементарных им рецепторов. С другой стороны, псориаз может возникать и при уменьшении образования эндогенных ингибиторов пролиферации кератиноцитов (например, соматостатинов). Наличие различных механизмов в патогенезе псориаза подтверждено существованием терапевтического эффекта при использовании многих методов его терапии, направленных на те или иные патологические процессы. При этом клиницисты знают, что одни методы терапии могут усиливаться другими (например, ПУВА-терапия и цитостатики).

Дальнейший прогресс в изучении молекулярных механизмов течения псориаза может помочь в разработке как принципиально новых методов его лечения, так и новых более оптимальных комбинаций уже существующих фармакологических препаратов и физиотерапевтических способов терапии этого заболевания.

Литература

1. Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А. Состояние клеточного иммунитета у больных псориазом и больных хроническим гепатитом. Вестн дерматол 1996;1:41 - 45.

2. Вартазарян Н.Д., Саад Ж.Н. Гистохимическая характеристика аденилатциклазы, цАМФ, простагландинсинтетазы и арахидоновой кислоты в пораженной коже при псориазе. Эксп клин мед 1991;4:335 - 342.

3. Кашникова Л.М., Ярощук Г.В., Панасюк А.Ф., Гроздова М.Д. Влияние циклических нуклеотидов на специфическое связывание эстрадиола фибробластами кожи в норме и при системной склеродермии. Вопр мед химии 1991;37:77 - 79.

4. Маркушева Л.И., Фомина Е.Е., Сафонова Т.Г. Концентрация фактора некроза опухолей в сыворотке крови больных псориазом. Российский съезд дерматологов и венерологов, 7-й: Тезисы докладов. Казань 1996;1:98.

5. Мордовцев В.Н., Суколин Г.И., Сергеев А.С. Эпидемиология и генетика псориаза. Симпозиум по псориазу дерматовенерологов соц. стран,3-й. М 1987;89.

6. Мушет Г.В. Роль нарушений активности лизосомальных ферментов и функций вегетативной нервной системы при псориазе:Автореф. дис. ... канд.мед.наук. М 1987;33.

7. Сергеев П.В. Стероидные гормоны. М:Наука 1984;240:61.

8. Сергеев П.В., Духанин А.С. Механизмы преобразования гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клетки-мишени. Фармакол и токсикол 1988;4:4 - 12.

9. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М:Медицина 1987;323 - 348.

10. Федоров С.М., Самсонов В.А., Селисский Г.Д. и др. Роль цитокинов в патогенезе дерматозов. Вестн дермат 1997;1:16 - 18. 11. Химкина Л.Н., Добротина Н.А., Казакова И.Н. Полиморфизм псориаза у детей и взаимосвязь с системой гистосовместимости HLA. Вестн дерматол 1988;10:22 - 26.

12. Aaronson S.A., Rubin J.S., Finch P.W. Growth factor-required pathways in epithelial cell proliferation. Am Rev Respir 1990;142:7.

13. Adashi K., Aoyagi T., Izuta I. Ciclic GMP System in the epidermis. Curr Probl Dermatol 1980;10:278 - 282.

14. Akiyama M., Smith L.T., Holbrook K.A. Growth factor and growth factor receptor localization in the hair follicle bulge and associated tissue in human fetus. J Invest Dermatol 1996;106:3:391 - 396.

15. Aso K., Rabinowitz I., Farber E.M. The role of prostaglandin E, cAMP, cGMP in the proliferation of guineapig ear skin stimulated by topical application of vit A acid. J Inv Dermatol 1976;67:231 - 234.

16. Baadsgaard O., Fisher G., Voorhees J.J., Cooper C.D. The role of the immune system in the pathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol 1990;95:32S - 34S.

17. Baker B.S., Fry L. The immunology of psoriasis. Br J Dermatol 1992;126:1 - 9.

18. Baker J.N., Mitra R.S., Griffiths C.E. Keratinocytes as intiators on inflammation [comments]. Lancet 1991;337:211 - 214.

19. Baker H. Psoriasisclinical features. Br Med J 1994;3:231 - 233.

20. Barker J.N., Karabin G.H., Stoof T.J. Detection of interferon-gamma mRNA in psoriatic epidermis by polymerase chain reaction. J Dermatol Sci 1991;2:106 - 111.

21. Barker J.N., Goodlad J.R., Ross E.L. Increased epidermal cell proliferation in normal human skin in vivo following administration of interferon-gamma. Am J Pathol 1993;142:1091 - 1097.

22. Baudouin J.E., Tachon P. Constitutive nitric oxide synthase is present in normal human keratinocytes. J Invest Dermatol 1996;106:3:428 - 431.

23. Bergers M., Van der Kerkhof P.C., Happle R., Mier P.D. Membraneboud phospholipase C activity in normal and psoriatic epidermis. Acta Dermatol 1990;70:1:57 - 63.

24. Birnbaum J.E., Sapp T.V., Tolman E.L. Cyclic AMP-phoshodi esterase and epidermal mitosis. J Inv Dermatol 1976;67:235 - 239.

25. Bloomfield F.J., Young M.M. Enhanced Chemiluminescence production by phagocytosing neutrophilis in psoriasis. Information 1988;12:2:153 - 160.

26. Brauchle M., Fassler R., Werner S. Suppression of keratinocyte growth factor expression by glucocorticoids in vitro and during wound healing. J Invest Dermatol 1995;105:4:579 - 584.

27. Braulke T., Tippmer S., Chao H.J., von Figura K. Insulin-like growth factors I and II stimulate endocytosis but do not affect sorting of lysosomal enzymes in hyman fibroblasts. J Biol Chem 1990;265:6650 - 6655.

28. Bruch D., Fehsel K., Michel G. et al. Inducible nitric synthase (iNOS) in epidermal keratinocytes of psoriasis vulgaris. J Invest Dermatol 1995;105:3:475.

29. Camp R.D., Coutts A.A., Greaves M.W. et al. Responses of human skin of intradermal injection of leukotrienes C4, D4 and B4. Prostaglandins 1983;26:431 - 447.

30. Camp R.D., Mallet A.I., Woollard D.M. et al. The identification of hydroxyfatty acids in psoritic skin. Prostaglandins 1984;36:331 - 341.

31. Castells-Rodellas A., Castell J., Ramirez-Bosca A. Interleukin-6 in normal skin and psoriasis. Acta Dermatol (Stockh) 1992;72:165 - 168.

32. Chan C.C., Duhamed L., Ford-Hutchinson A.W. Leucotriene B44 and 12-hydroxyeicosatetraenoic acid stimulate epidermal proliferation in vivo in guineapig. J Inv Dermatol 1985;85:333 - 334.

33. Cheng H., Zhang H., Cai X.H., Sun G.J. Detection of telomerase activity in the lesions of psoriasis. World Congress of Dermatology, 19th:Abstracts. Australasian J Dermatol 1997;144.

34. Christopher E.M. Immunological mechanisms in psoriasis. J Eur Acad dermatol 1996;7:Suppl 2:S29.

35. Cook W.P., Ashton N.M., Pittelkow M.R. Adenosine and adenine nucleotides inhibit the autonomous and epidermal growth factor-mediated proliferation of cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 1995;104:6:976 - 981.

36. Gooper K.D., Hammerberg G., Baadsgaard Q. IL-I activity in induced in psoriatic skin. Decreased IL-2a and increased nonfunctional IL-1b. J Immunol 1990;144:4593 - 4603.

37. Cork M., Duff G. Interleukin 1. In: Epidermal growth factors and cytokines. Eds. T. Luger, T. Schwarz. New York:Marcel Dekker 1993;19 - 48.

38. Debets R., Hegmans J., Croughs P., Troost R. et al. The IL-1 network in lesional psoriatic skin. J Invest Dermatol 1995;105:3:480:112.

39. Di Marco E., Marchisio P.C. Growth-regulated synthesis and secretion of biologically active nerve growth factor by human keratinocytes. J Biol Chem 1991;266:21718 - 21722.

40. Elder J.T., Henseler T., Christophers E. The genetis of psoriasis. Arch Dermatol 1994;130:216 - 224.

41. Elder J., Fisher G., Duell E. Regulation of keratinocyte growth and differentiation: Interactive signal transduction pathways. In: Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin. Ed. Gold Smith L. New York:Oxford University Press 1991;266 - 313.

42. Elder J.T., Fisher G.J., Lindquist P.B. Expression of transforming growth factor alpha in psoriatic epidermis. Science 1989;243;811 - 814.

43. Elder J.T., Sartor C.I., Bowan D.K. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies. Arch Dermatol Res 1993;284:324 - 332.

44. Elder J.T., Tavakkol A., Klein S.B. Protooncogene expression normal and psoriatric skin. J Invest Dermatol 1990;94:19 - 25.

45. Elder J.T., Sartor C.I., Boman D.K. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies. Arch Dermatol Res 1992;284:324 - 332.

46. Fairley J.A. Calcium: A second messenger. In: Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin. Ed. L.A. Goldsmith. New York: Oxford University Press 1991;314 - 328.

47. Farber E.M., Jakobs A.H. Infantile psoriases. Am J Dis Child 1977;131:11:1266 - 1269.

48. Farber E.M. Infantile psoriasis: a follow-up study. Pediatr Dermatol 1986;3:3:237 - 243.

49. Farber E.M., Cohen E.N., Trozak D.J. Peptide T improves psoriasis when infused into lesion in manogram amonts. J Am Acad Dermatol 1991;25:658 - 664.

50. Farber E.M., Nickoloff B.J., Recht B. Stress, symmetry, and psoriasis: possible role of neuropeptides. J Am Acad Dermatol 1986;14:305 - 311.

51. Gearing A.J., Fincham N.J., Bird C.R. Cytokines in skin lesions psoriasis. Cytokine 1990;2:68 - 75.

52. Gillitzer R., Ritter U., Spandau U. et al. Differential expression of GRO- and IL-8 mRNA in psoriais: a model for neutrophil migration and accumulation in vivo. J Invest Dermatol 1996;107:5:778 - 782.

53. Girolomoni G., Philips J.T., Bergstresser P.R. Prolactin stimulates proliferation of cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 1993;101:275 - 279.

54. Gniadecki R. Stimulation versus inhibition of keratinocyte growth by 1,25-Dihydroxyvitamin D₃: Dependence on cell culture conditions. J Invest Dermatol 1996;106:3:510 - 516.

55. Gottlieb A.B., Lifshtz B., Fu S.M. Expression of HLA-DR molecules by keratinocytes, and presence of Langerhans cells in the dermal infiltrate of active psoriatic plaques. J Exp Med 1986; 164: 1013 - 1028.

56. Gottlieb A.B., Krueger J.G. HLA region genes and immune activation in the pathogenesis of psoriasis [comment]. Arch Dermatol 1990;126:1083 - 1086.

57. Gottlieb A.B., Chang C.K., Posnett D.N. Overexpression of transforming growth factor-alpha in psoriatic epidemis. Science 1989;243;811 - 814.

58. Gu X.F., Raynaud F., Evain-Brion D. Increased chemotactic and mitogenic resonse of psoriatic fibroblast to platelet-derived growth factor. J Invest Dermatol 1988;91:599 - 602.

59. Guy R., Ridden C., Kealey T. The improved organ maintenance of the human sebaceous gland: Modeling in vitro the effects of epidermal growth factor, androgens, estrogens, 13-cis retinoic acid, and phenol red. J Invest Dermatol 1996;106:3:454 - 460.

60. Heldin C.H., Westmark B. Growth factors: mechanism of action and relation to oncogenes 1984;37:9 - 20.

61. Hemler M.E. HLA proteins in the integrin family: Structures, functions and their role on leukocytes. Ann Rev Immunol 1990;8:365 - 400.

62. Hodak E., Gottlieb A.B., Anzilotti M., Krueger J.G. The insulin-like growth factor 1 receptor is expressed by epithelial cells with proliferative potential in human epidermis and skin appendages: correlation or increased expression with epidermal hyperplasia. J Invest Dermatol 1996;106:564 - 570.

63. Holder J., Lee A., Vekony M. et al. Selective T-cell receptor (TCR) gene expression in early psoriatic lesions. J Invest Dermatol 1995;105:3:460 - 478.

64. Holzmann H., Krapp R., Hoede N. Morsches Exogenous and endogenous provocation of psoriasis. A contribution to the Koebner phenomen. Arch Dermatol 1974;249:1:1 - 12.

65. Hunter T. Cytocine connections. Nature 1993;366:114 - 116.

66. Hulber W.R. Familiar juvenile generalized pustular psoriasis. Arch Dermatol 1984;120:9:1174 - 1178.

67. Johansson O., Hilliger M., Talme T. et al. Somatostatin immunoreactive cells in lesion psoriatic human skin during peptide T treatment. Acta Dermatol (Stockh) 1994;74:106 - 109.

68. Inzani V.A. Epidermal growth factor lysosomal degradation is not involved in the initial mitogenic signal to the nucleus. Biochem Soc Trans 1990;18:446.

69. Kane C.J., Knapp A.M., Mansbridge J.N. Transforming growth factor-beta 1 localization in normal and psoriatic epidermal keratinocytes in situ. J Cell Physiol 1990;144:144 - 150.

70. Kapp A., Piskorski A., Schopf E. Elevated levels of interleukin 2 receptor in sera of patients with atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol 1988;119:707 - 710.

71. Kemmett D., Symons J.A., Colver C.B. Serum-soluble interleukin 2 receptor in psoriais. Failure to reflect clinical improvement. Acta Dermatol (Stockh) 1990;70:264 - 266.

72. Kobayashi H., Asuda H., Matsue H. Epidermal growth factor receptor mRNA is not increased in psoriatic skin. J Dermatol 1990;17:104 - 107.

73. Krane J.F., Murphy D.P., Carter D.M., Krueger J.G. Synergistic effects of epidermal growth factor (EGF) and insulin-like growth factor 1 somatomedin C (IGF-1) on keratinocyte proliferation may be mediated by IGF-1 transmodulation of the EGF receptor. J Invest Dermatol 1991;96:419 - 424.

74. Krane J.F., Murphy D.P., Gottlieb A.B. Increased dermal expression of platelet-derived growth factor receptors in growth-activated skin wounds and psoriasis. J Invest Dermatol 1991;96;983 - 986.

75. Kulke R., Todt-Pingel I., Rademacher D. et al. Co-Localized Over-expression of GRO- and IL-8 mRNA is restricted to the supra-papillary layers of psoriatic lesions. J Invest Dermatol 1996;106:3:526 - 530.

76. Kupper T., Horowitz M., Lee F. Molecular characterization of keratinocyte cytokines. J Invest Dermatol 1987;88:501A. 77. Kupper T., Lee F., Coleman D. Keratinocyte derived T-cell growth factor (KTGF) is identical to granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). J Invest Dermatol 1988;91:185 - 188.

78. Lee R.E., Gaspari A.A., Lotze M.T. Interleukin 2 and psoriasis. Arch Dermatol 1988;124:1811 - 1815.

79. Livden J.K., Nilsen R., Bjerke. In situ localization of interferons in psoriatic lesions. Arch Dermatol Res 1989;281:392 - 397.

80. Marcelo C.L., Tomich J. Cyclic AMP, glucocorticoid, and retinoid modulation of in vitro keratinicyte growth. J Invest Dermatol 1983;81:64 - 68.

81. Matthews D., Powles A.V., Fry L., Williamson. Conformation of genetic heterogeneity in familial psoriais. J Invest Dermatol 1995;105:3:457 - 461.

82. Nanney L.B., Yates R.A., King L.E. Modulatin of EGF receptors in psoriatic lesions during treatment with topical EGF. J Invest Dermatol 1992;98:286 - 301.

83. Nathan C., Sporn M. Cytokines in context. J Cell Biol 1991;113: 981 - 986.

84. Naukarinen A., Nickoloff B.J., Farber E.M. Quantification of cutaneous sensory nerves and their substance P content in psoriasis [comments]. J Invest Dermatol 1989;92:126 - 129.

85. Nickoloff B.J., Basham T.Y., Merigan T.C. Antiproliferative effects of recombinant alpha- and gamma-interferons on cultured human keratinocytes. Lab Invest 1994;51:697 - 701.

86. Nickoloff B.J., Karabin G.D., Barker J.H. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis. Am J Pathol 1991;138:129 - 140.

87. Ohta Y., Katayama I., Funato T. In situ expression of messenger RNA of interleukin-1 and interleukin-6 in psoriasis: interleukin-6 involved in formation of psoriatic lesions. Arch Dermatol Res 1991;283:351 - 356.

88. O'Keefe E.J., Chiu M.L., Payne R.Jr. Stimulation of growth of keratinocytes by basic fibroblast growth factor. J Invest Dermatol 1988;90:767 - 769.

89. Ozdamar S.O., Seckin D., Kandemir B., Turanli A.Y. Mast cells in psoriasis. Dermatology 1996;192:2:190.

90. Penney N.S., Ziboh V., Lord J. et al. Inhibitor(s) of prostaglandin synthesis in psoriatic plaque. Nature 1975;254:351 - 352.

91. Pincelli C., Fantini F., Romualdi P. Substance P is diminished and vasoactive intestinal peptide is augmented in psoriatic lesions and these peptides exert disparate effects on the proliferation of cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 1992;98:421 - 427.

92. Proekoert D., van Oostveldt P. Nuclear differentiation during epidermal keratinization. Arch Dermatol Res 1988;280:187 - 188.

93. Pinceli C. Neuropeptides, nerve growth factor and the skin. J Eur Acad Dermatol 1996;7:Suppl 2:S6.

94. Prens E., Hegmans J., Chin A. et al. Increased expression of interleukin-4 receptors on psoriatic epidermal cells. J Invest Der-matol 1995;105:3:480:114.

95. Roberts A.B., Sporn M.B. Transforming growth factor beta. Adv Cancer Res 1988;91:599 - 602.

96. Roenigk H.H., Maibach H.I. Psoriasis. Second edition, revised and expanded. New York - Basel - Hong Kong: Marcel De-kker 1991;992.

97. Rosenberg E.W., Noel P.W. The Koebner phenomenon and the microbial basis of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1988;18:151 - 158.

98. Scherman L., Ghiselli R., Kupper T. Expression of interleukin-1 receptors in human epidermis: increased expression in psoriatic epidermis. J Invest Dermatol 1990;94:578A.

99. Shimasaki S., Ling N. Identification and modecular characterization of insulin-like growth factor binding proteins (IGFBP-1,-2,03,-4,-5 and -6). Progr Growth Factor Res 1991;3:243 - 266.

100. Smola H., Thiekotter G., Fusening N. Mutual induction of growth factor gene expression by epidermal cell interaction. J Cell Biol 1993;122:417 - 429.

101. Takematsu H., Ohmoto Y., Tagami H. Decreased levels of IL-1a andb in psoriatic lesional skin. J Exp Med 1990;161:159 - 169.

102. Takematsu H., Tagami J. Quantification of chemotactic peptides (C5a anaphylatoxin and IL-8) in psoriatic lesion skin. Arch Dermatol 1993;129:74 - 80.

103. Takematsu H., Tagami H. Interleukin-2, soluble interleukin-2 receptor, and interferon-gamma in the suction blister fluids from psoriatic skin [comments]. Arch Dermarol Res 1990;282:149 - 152.

104. Takematsu H., Tagami H. Granulocyte-macrophage colony stimulateting factor in psoriasis. Dermatologica 1990;181:16 - 20.

105. Takematsu H., Fukushima M., Tagami H. Lack of increase in granulocyte colony stimulating factor in psoriatic skin. Acta Dermatol (Stockh) 1990;70:500 - 540.

106. Tomfohrde J., Silverman A., Barnes R. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal end of human chromosome 17q. Science 1994;264:1141 - 1145.

107. van de Kerkhof P.C. Generalized pustular psoriasis in a child. Dermatologica 1985;170:5:244 - 248.

108.van de Kerkhof P.C. Monotherapy and combination therapy with acitretin in psoriasis. J Eur Acad Dermatol 1996;Suppl 2:S29.

109.Wright J.D., Kemp D.M., Lydon N.B. et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase: a potential treatment for psoriasis. J Invest Dermatol 1995;105:3:487:158.