Вияние монофазных и трехфазных пероральных контрацептивов на функцию яичников и толщину эндометрия^*

T. Rabe, D.C. Nitsche, В. Runnebaum

Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine, University Women's Hospital, Heidelberg, Germany ^*The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care.

В начало...

Ключевые слова:

пероральные контрацептивы, функция яичников, фолликулярные кисты, эстрадиол, прогестерон, ультразвуковое исследование, эндометрий.

Уровень активности яичников во время приема пероральных контрацептивов (ПК) можно использовать для косвенной оценки эффективности препаратов. После появления в 80-х годах ультразвуковой диагностики стало ясно, что несмотря на высокую эффективность контрацепции, низкодозовые ПК как монофазные, так и трехфазные не подавляют полностью активность яичников. В частности, активность яичников может быть обнаружена в свободный от приема пилюль промежуток, в первую неделю приема таблеток или после того, как прием некоторых таблеток был пропущен [1,2]. Поскольку в таких случаях концентрация контрацептивов в сыворотке может упасть ниже минимальных значений, ингибирующих овуляцию, последняя может произойти. Сообщалось, что в то время как прогестоген в основном отвечает за подавление овуляции, эстроген необходим для сохранения цикла. Хотя изучение влияния на активность яичников различных низкодозовых ПК проводилось, пока мало известно о недавно появившихся препаратах. В частности, имеется очень мало сравнительных исследований влияния на активность яичников снижения дозы этинилэстрадиола до 20mг/день и применения препаратов, в которых прогестогеном является норгестимат. Если эти препараты ведут себя с точки зрения подавления функции яичников, а, следовательно, и надежности контрацепции иначе, чем другие ПК, то это может иметь клиническое значение. Целью данного исследования было сравнение влияния на функцию яичников и толщину эндометрия семи низкодозовых ПК.

Были исследованы следующие препараты:

1. Левоноргестрел/ этинилэстрадиол 150/30mг/день(Microgynon , Schering AG, Berlin, Germany);

2. Трехфазный левоноргестрел/этинилэстрадиол 6х50/30 + 5х75/40 + 10х125/30mг/день (Triquilar ,Schering);

3. Дезогестрел/этинилэстрадиол 150/20mг/день(Lovelle , Organon GmbH, Oberschleissheim Germany);

4. Дезогестрел/этинилэстрадиол 150/30mг/день(Marvelon , Organon);

5. Гестоден/этинилэстрадиол 75/30mг/день (Femovan , Schering);

6. Норгестимат/этинилэстрадиол 250/35mг/день(Cilest , Ortho-Cilag, Alsbach-Hдhnlein, Germany);

7. Трехфазный норгестимат/этинилэстрадиол 7х180/35 + 7х215/35 + 7х250/35mг/день (Pramino , Ortho-Cilag).

Исследование подтверждает, что надежное подавление овуляции достигается при использовании как монофазных, так и трехфазных ПК, независимо от ежедневной дозы этинилэстрадиола и типа или дозы прогестогена. Несмотря на то, что были обнаружены различия между препаратами как по влиянию на уровень эстрадиола в сыворотке крови, так и по влиянию на активность яичников, уровни прогестерона в крови всех принимавших ПК свидетельствовали об отсутствии овуляции.

При правильном использовании ПК во время свободного от приема пилюль промежутка [3,4,6,9] обычно выявляется некоторая активность яичников (по уровню эстрадиола в сыворотке крови и по данным ультразвукового исследования). Обычно фолликулы начинают регрессировать примерно через неделю после начала регулярного приема пилюль в результате подавления секреции гонадотропинов, и поэтому развитие фолликулов не доходит до стадии овуляции [4,5]. Однако, фолликулы, возникающие во время перерыва в приеме пилюль, могут случайно сохраниться, несмотря на последующий своевременный прием семи или более таблеток [4,6,7,8]. Есть данные о том, что иногда овуляция все-таки происходит, несмотря на регулярный прием пилюль, в особенности, при использовании трехфазных ПК [6]. В двух исследованиях оценена активность яичников во время правильного использования низкодозовых ПК. В первом из них не обнаружено достоверных различий между группами, хотя активность яичников, по-видимому, была несколько выше при использовании препарата, содержащего 1 мг норэтиндрона и 20mг этинил-эстрадиола, чем при использовании всех других ПК, содержащих ≥ 30mг этинилэстрадиола [9]. Во втором исследовании у женщин, принимавших дезогестрел- и гестоден-содержащие ПК, отмечена достоверно меньшая активность яичников, чем у женщин, принимавших другие изучавшиеся контрацептивы [6].

Подавление роста фолликулов зависит от дозы и типа прогестогенного компонента [10], но этинилэстрадиол также может внести свой вклад в этот процесс [11]. У тех, кто только начинает использовать ПК, подавление активности фолликулов происходит в большей степени, если прием препарата начинается в 1 день ("первый день менструации"), чем если прием препарата начинается на 5 день цикла [7, 12]. Кроме того, было высказано предположение о том, что риск непредвиденной овуляции увеличивается, если прием таблетки будет пропущен либо в начале, либо в конце периода приема (таким образом будет увеличиваться свободный промежуток), чем в его середине. Повышенная активность яичников может быть результатом и других нарушений приема ПК (например, после рвоты или в результате взаимодействия с другими лекарствами) [8, 13 - 15], что создает риск возникновения непредвиденной овуляции [14]. Более того, было показано, что во время существенного удлинения свободного от пилюль периода (> 11 дней), фолликулы могут не только сохраняться во время последующего приема вплоть до шести таблеток, но в них также может быть искусственно запущен процесс овуляции [8]. Теоретически, если имеются такие "готовые к ответу" фолликулы и происходит выброс ЛГ из-за временного ослабления ингибирующего действия пилюль, то непредвиденная овуляция может произойти даже при минимальном нарушении приема препарата в любое время цикла. Однако, и в таких случаях возникновение беременности было бы маловероятно, так как обычно действуют сопутствующие механизмы контрацепции, такие, как блокирующий эффект шеечной слизи и уменьшение толщины эндометрия [4, 8, 13, 15].

Анализ активности яичников, проведенный в данном исследовании, показал, что общее число развивающихся фолликулов не только не уменьшается, но скорее даже увеличивается при использовании ПК, причем существенных различий между разными ПК нет. Оценка числа фолликулов у принимающих ПК женщин выявила, в частности, увеличение доли малых фолликулов. Большие фолликулы обнаруживались на 10 - 12 день в 2 - 25% случаев при использовании монофазных ПК и в 13 - 17% случаев при использовании трехфазных ПК. Для сравнения, у 44,3% женщин контрольной группы имелись фолликулы диаметром 10 - 12 мм в фолликулярной фазе, а в лютеиновой фазе их доля снижалась до 34%. Эта регрессия фолликулов размером 10 - 20 мм в лютеиновой фазе отмечена и в предшествующих исследованиях [4]. Меньший диаметр фолликулов, выявленный при использовании обоих содержащих дезогестрел препаратов, можно было бы связать с относительно сильным подавлением активности яичников дезогестрелом. Больший процент крупных фолликулов при приеме трехфазного левоноргестрела/этинилэстрадиола может быть результатом использования относительно низкой дозы прогестогена в первую неделю приема ПК. Больший процент крупных фолликулов при использовании трехфазного норгестимата/этинилэстрадиола может быть связан с тем, что норгестимат частично превращается как в свой активный метаболит левоноргестрел, так и в другие соединения [16].

Распространенность фолликулярных кист (>20 мм) у женщин, принимавших монофазные ПК, была меньше, чем в контрольной группе, а у женщин, принимавших оба вида трехфазных ПК, фолликулярные кисты встречались чаще, чем в контроле. Аналогичные данные получены в предшествующем исследовании, в котором частота возникновения фолликулярных кист при приеме трехфазных ПК была относительно велика (12,2%) [17]. У женщин с фолликулярными кистами уровень эстрадиола в сыворотке крови был заметно выше, чем во всей группе в целом, в особенности, на 10 - 12 день цикла. Уровни эстрадиола в сыворотке крови женщин, принимавших ПК и имевших фолликулярные кисты, были вообще выше физиологических уровней у женщин контрольной группы. Хотя такой высокий уровень эстрадиола отражает активность фолликулярных кист, уровни прогестерона у всех потребителей ПК оставались в пределах ановуляторных значений. Напротив, в контрольной группе наличие фолликулярных кист было ассоциировано с высоким овуляторным уровнем прогестерона у 33% женщин. Спонтанное исчезновение фолликулярных кист на протяжении цикла или их появление на 16 - 18 дни цикла и рассасывание при дальнейшем наблюдении согласуется с результатами других исследований [18], позволяя предположить, что эти явления обычно не имеют клинического значения. Наше исследование подтверждает, что низкодозовые ПК не полностью подавляют активность яичников. Оно подтверждает и то, что дезогестрел и гестоден являются мощными ингибиторами активности яичников [16, 19, 20]. Относительно сильное подавление функции яичников, достигавшееся при использовании дезогестрела/этинилэстрадиола 150/20mг, несмотря на сниженную ежедневную дозу этинилэстрадиола, согласуется с данными ранее опубликованных исследований [3, 4] и указывает на то, что содержание этинилэстрадиола в таблетках низкодозовых ПК, возможно, не оказывает существенного влияния на подавление функции яичников.

Далее...