Клиническое применение агонистов опиатов для лечения опийной наркомании

Москва

В начало...

Более чем 30-летний опыт использования заместительной терапии за рубежом отражен в большом числе публикаций, касающихся клинического действия метадона при различных вариантах его применения, эффективности, а также побочных явлений и негативных последствий [58]. Отношение к применению с лечебными целями метадона при опийной наркомании далеко не однозначно: есть как сторонники, так и противники его использования. Поскольку отечественные специалисты с этим вопросом практически не знакомы, настоящий обзор зарубежной литературы и обобщение соответствующих работ могут представлять определенный интерес.

Метадон (аданон, амидон, вестадон, долофин, фенадон) впервые был получен в Германии во время второй мировой войны. Он является вторым после меперидина полностью синтетическим опиатом [95]. Метадон, представляя собой производное дифенилгептана, в структурном отношении существенно отличается от морфина [25, 62, 74]. Однако его основные фармакологические свойства с последним сходны: он вызывает в больших дозах подавление функции дыхательного центра, повышение тонуса гладкой мускулатуры, способен вызывать обстипацию и т.п. [34, 45]. Это может быть объяснено тем, что химическая формула метадона имеет конфигурацию, сходную с псевдопиперидиновым кольцом, а наличие последнего, по-видимому, служит обязательным условием опиатной активности [25]. Метадон является агонистом - и -опиатных рецепторови, подобно другим опиатам, обладает анальгетической активностью, ингибируя ноцицептивную афферентацию как на спинальном, так и на супраспинальном уровне [62], причем наибольший эффект проявляется в отношении болей, сопровождающихся тревогой; кроме того, препарат способен вызывать ощущение психического комфорта и эйфории [33, 34, 39, 68]. Левовращающий изомер метадона в 8-50 раз активнее правовращающего [44]. При продолжительности полужизни препарата в плазме 14-30 ч длительность анальгетического эффекта после однократного введения составляет 4-6 ч. В крови метадон обнаруживается уже через 30 мин после приема. Повторный прием препарата приводит к кумуляции эффектов и вызывает продолжительную седацию [25, 34]. Возникновение кумуляции и замедленный клиренс объясняются связыванием метадона с белками крови и тканей; при хроническом приеме период полувыведения составляет в среднем 22 ч [90]. Метадон активно метаболизируется печенью, в основном путем N-метилирования с образованием пирролидинов и пирролина [25]. Фармакологически неактивные метаболиты вместе с некоторым количеством неизмененного метадона выводятся с мочой и желчью [90]. Увеличение кислых валентностей способствует ускорению почечной экскреции метадона [65]. Кроме перечисленных фармакокинетических характеристик, метадон отличается хорошей биодоступностью (41- 90%) и выраженным резорбтивным действием при приеме внутрь. Соотношение эффективности при энтеральном и парентеральном приеме оценивается как 1:2 [34, 64, 68, 74]. Эквианальгетическая доза (по отношению к морфиновому стандарту) в зависимости от пути введения находится в пределах 10-20 мг [26]. Имеется опыт эпидурального введения метадона [66, 94].

Препарат благодаря своим фармакологическим свойствам получил достаточно широкое применение в анестезиологии, в частности при лечении послеоперационных болей [32-34], он рассматривается как оптимальный анальгетик и для лечения хронических (например, раковых) болей [39, 89]. Но основным показанием к применению метадона в клинической медицине является опийная наркомания.

В наркологической клинике метадон применяется для лечения абстинентного синдрома, возникающего при остром отнятии опиатов (opioid withdrawal), для стабилизации состояния воздержания - краткосрочная стабилизация метадоном (shortterm mathadone stabilisation) и в программах длительной заместительной терапии - поддерживающая терапия метадоном (methadone maintenance therapy - ММТ) [43, 45, 95].

Прием метадона при абстинентном синдроме обычно производится при появлении выраженных признаков синдрома отмены. Начальная доза, как правило, составляет 15- 20 мг внутрь, повторный прием назначается через 4-6 ч в соответствии с состоянием больного [95]. Нормализация состояния достигается в течение 24-36 ч, после чего суточные дозы снижают на 20% ежедневно. В этом случае безболезненная (или с минимальными абстинентными проявлениями) отмена героина происходит примерно за 10 дней [45]. Существуют и некоторые модификации метода детоксикации с применением метадона [47]. Так, антиабстинентная терапия с кратковременным применением метадона иногда включается в метод так называемой ускоренной и сверхускоренной детоксикации (rapid and ultrarapid opioid detoxication) [54]. Недостатком антиабстинентной терапии с использованием метадона является то, что некоторые пациенты быстро приобретают к нему толерантность и затем вынуждены принимать этот препарат годами [43, 44, 84]. При этом формируется клиническая картина физической зависимости от него с развитием синдрома отмены при прекращении его приема [37].

К антиабстинентной программе с использованием метадона примыкает методика так называемой краткосрочной метадоновой стабилизации [95]. Она применяется в тщательно отобранных клинических случаях в отношении пациентов с устойчивой мотивацией к излечению при подготовке к включению в реабилитационные программы и подразумевает прием метадона в начальной дозе 20 мг с постепенным повышением дозы; пациенты ежедневно посещают клинику и принимают препарат в жидком виде во избежание утечки лекарства в сферу незаконного оборота. Данную методику можно рассматривать как переходную между антиабстинентной терапией с использованием метадона и поддерживающей терапией метадоном.

В качестве поддерживающего средства для длительной заместительной терапии в отношении зависимых к героину лиц метадон был предложен V. Dole и M. Nyswander в 1964 г. [20-23], и с тех пор соответствующая методика широко применяется во многих странах мира (<метадоновые программы>). Так, только в 1972 г. в США метадон получали около 50 000 больных [31]. Авторы метода исходили из собственного постулата, гласившего, что наркотическая зависимость связана с нарушением обмена и должна лечиться с помощью метадона так же, как, к примеру, гипергликемия при сахарном диабете лечится гипогликемическими средствами [20]. Вначале авторы метода провозглашали отсутствие необходимости применения других способов воздействия на симптоматику болезни, например лечения психотропными препаратами и психотерапии, так как предполагалось, что метадон способен решать все терапевтические задачи [21], однако в дальнейшем по мере накопления отрицательных результатов лечения оптимизм в отношении возможностей метода в значительной степени уменьшился [23] и терапия стала более сложной, с включением различных средств.

Поддерживающая терапия метадоном (ММТ) подразумевает специальным образом организованный прием препарата в индивидуально достаточных дозах лицами, проходящими лечение в связи с зависимостью к опиатам, при наличии систематического не только врачебного наблюдения, но и лабораторного контроля [51, 93, 98]. Как и в программах краткосрочной метадоновой стабилизации, во избежание перераспределения метадона в сферу незаконного оборота лекарство обычно назначается в жидком виде [95]. С целью придания ему горького вкуса в жидкие формы препарата может добавляться хинин [14]. Целью терапии являются прекращение приема других опиатов (в первую очередь героина) и редукция психофизических проявлений наркотической зависимости [1, 23, 42].

Считается, что метадон при проведении поддерживающей терапии купирует влечение к приему опиатов [50, 67], блокирует нейротропные эффекты других препаратов этой группы, нормализует уровень -эндорфинов как одного из классов эндогенных опиатов в передней доле гипофиза и спинномозговой жидкости [50]. Редукция влечения к приему наркотиков под влиянием метадона рассматривается некоторыми специалистами как дозозависимый эффект [7, 50]. Считается, что полная блокада (methadone blockade) наркотического, эйфоризирующего и седативного эффектов героина и других опиатов наступает при ежедневном приеме 80-120 мг, иногда 180 мг метадона [31].

Метадон малотоксичен, что позволяет применять его как у пациентов пожилого возраста [79], так и в педиатрической практике [85]. Метадон не оказывает тератогенного влияния и поэтому используется при беременности [11, 18, 46, 78]. Имеются лишь сообщения о его умеренном влиянии на активность некоторых трансмиттеров и поведение плода [3].

Накопилось уже достаточно много наблюдений [23, 24, 30, 87, 98], свидетельствующих о том, что <метадоновые программы> снижают криминальную активность наркоманов, способствуют повышению их занятости и улучшению социального функционирования. Некоторые авторы [75] характеризуют эти изменения как улучшение <качества жизни> (life quality). Особенно важной стороной <метадоновых программ> является уменьшение риска развития таких заболеваний, как СПИД (инфицирование ВИЧ) и ВИЧ-инфицированные состояния, туберкулез, сифилис, что способствует снижению смертности в среде больных наркоманией [4, 5, 36, 50, 88, 92, 95]. Профилактика распространения ВИЧ-инфекции стала особенно значимым критерием медико-социальной эффективности различных превентивных программ (в том числе и метадоновых). К сказанному можно также добавить, что прием метадона способствует нормализации аффективного состояния больных, снижая частоту <рискованных форм поведения> [61].

Применение ММТ в ряде случаев может если не полностью прервать употребление героина, то по крайней мере добиться заметного уменьшения интенсивности его приема. В этом смысле говорят о своего рода промежуточной группе больных наркоманией между пациентами, полностью отказавшимися от приема уличных наркотиков, и больными, рано (после участия в <метадоновой программе>) отказывающимися от лечения и возобновляющими наркотизацию [8].

Обобщая особенности действия метадона, P. Cushman и V. Dole [14] отмечают, что положительными сторонами метода MMT являются продолжительность действия метадона и его эффективность при приеме внутрь, <впечатляющее> сокращение потребности в героине при отсутствии симптомов абстиненции. В литературе [13] отдельно рассматривается вопрос о сочетании ММТ и анестезиологического обеспечения в случае развития хирургических заболеваний и необходимости оперативного вмешательства у лиц, находящихся на ММТ. Накопленный в этом отношении опыт показал, что при малых хирургических вмешательствах режим поддерживающей терапии метадоном можно не менять, но при объемных операциях, после которых могут возникать продолжительные боли, дозы метадона при подготовке больного к операции постепенно снижаются, а после ее проведения постепенно возвращаются к исходным и затем ММТ продолжается в прежнем режиме.

Степень эффективности ММТ, как и других видов превентивной терапии при героиновой наркомании, оценивается в первую очередь по критерию удержания (ретенции) пациентов в лечебной программе. Соответствующие показатели подвержены колебаниям. Они зависят от ряда факторов: выраженности абстинентного синдрома при <вхождении> в лечебную программу [10], используемой дозы метадона [55, 56, 86], степени контролируемости приема препарата [72], а также использования различных модификаций терапии. Общая эффективность метода ММТ во многом зависит от того, насколько активно медикаментозное лечение дополняется социально-психологической поддержкой [49, 59, 77]. Некоторые исследователи эффективность ММТ, оцениваемую по степени ее завершенности, рассматривают как производное ряда факторов, как индивидуальных, так и определяемых спецификой применяемых программ; в числе прочих показателей анализируются частота посещений клиники, возраст пациента к периоду начала использования наркотика, сопутствующее употребление марихуаны [28]. Эффективность терапии более высока при начале ММТ в более ранних стадиях болезни [71].

Серьезной проблемой в реализации <метадоновых программ> является немедицинское употребление метадона в связи с его наличием и в сфере незаконного оборота наркотиков [35, 53]. Это может приводить к передозировке метадона с характерной клинической триадой - отеком легких, миоглобинурией, острой почечной недостаточностью [27]. Для предупреждения утечки лекарства на черный рынок принимаются меры ужесточения контроля за его приемом в рамках рассматриваемых программ вплоть до полного запрещения приема метадона в домашних условиях. Однако есть данные о том, что подобные ограничения, являясь определенным неудобством для больных, снижают показатель их удержания в программе ММТ [72].

По оценкам одного из создателей метода [22] до 90% больных после прекращения программы ММТ возвращаются к приему героина. Безуспешное или недостаточно успешное проведение терапии метадоном может проявляться возвратом пациентов к приему героина [17, 22, 48], употреблением транквилизаторов [15, 76] и неопиатных наркотиков, в первую очередь кокаина [38], и иными аддиктивными тенденциями. Наряду с другими причинами некоторые авторы [16, 69] недостаточную эффективность <метадоновых программ> объясняют наличием у наркоманов различных психических расстройств. Было установлено, что у наркоманов чаще наблюдались обсессивно-компульсивные расстройства, а также депрессивные, тревожно-фобические и параноидные синдромы. По данным специалистов Колумбийского университета [6], наблюдавших 201 пациента, страдавшего зависимостью к героину, и находящегося на ММТ, приблизительно каждый пятый из них имел признаки алкоголизма (которые имелись и в преморбидном по отношению к наркомании периоде). Но в процессе ММТ алкоголизм возникает реже, чем у больных в альтернативных лечебных программах [40]. По мнению авторов настоящего обзора, относительное снижение тенденции к употреблению алкоголя на фоне ММТ может объясняться в числе прочих причин хронической стимуляцией <системы вознаграждения> (reward system), связанной с морфиноподобным профилем фармакологического действия метадона; что касается влияния дополнительной психопатологии, то оно, вероятно, весьма ограничено в силу фармакологических особенностей метадона.

Недостатком метода, как указывалось выше, является формирование зависимости к метадону с развитием синдрома отмены [37, 84]. Кроме того, прием метадона отрицательно влияет на моторику при вождении автомобиля [81]. Cущeствуют клинические наблюдения быстро прогрессирующего зубного кариеса на фоне приема метадона в форме сиропа [80].

Определенные трудности заключаются в отвыкании от метадона после его продолжительного приема в рамках ММТ [14, 31, 82]. Как правило, по окончании курса ММТ (который может продолжаться до нескольких лет) ежедневная доза препарата уменьшается на 10 мг каждые 2-3 нед, пока не достигает минимума в 20 мг. В то же время, как показало исследование P. Cushman и V. Dole [14], проведенное в отношении 207 акцепторов ММТ, лишь около половины больных, регулярно принимавших метадон (108 человек, или 51%), обнаружили объективную и субъективную готовность к снижению доз препарата вплоть до его полной отмены. Успешное отвыкание от метадона произошло у 48 пациентов. Оставшиеся 99 (49%) больных либо не достигли, по мнению персонала, достаточной стабилизации состояния, принимая метадон менее 8 мес, либо не могли рассматриваться в качестве кандидатов на постепенный выход из ММТ в связи с эпизодами употребления в последние 4 мес лечения героина, алкоголя или неопиатных наркотиков, либо обнаруживали высокий уровень психологических проблем, свидетельствовавших о недостаточной стабильности состояния. У тех больных, которые прекратили прием метадона, в течение нескольких недель или даже месяцев отмечались нарушения сна, раздражительность, беспокойство, общее недомогание, боли, слезотечение, преждевременная эякуляция; повышенная кишечная перистальтика, анорексия, т.е. отсроченные симптомы выделяемого рядом авторов <вторичного абстинентного синдрома> [41, 57]. Описаны даже абстинентные психозы, развившиеся после отмены метадона [52].

Ограниченность ММТ как одного из стратегических подходов к лечению опиатной зависимости проявляется в неоправданном ожидании многими зарубежными клиницистами воздействия метадона на общее психическое состояние зависимых к героину лиц. Отдельные исследователи [19] испытывают недоумение в связи с тем обстоятельством, что у многих больных в ходе терапии сохраняется влечение к приему уличных наркотиков, несмотря на высокие дозы метадона, призванного это влечение устранить, но при этом не сообщается о попытках смены лечебной стратегии с целью иного фармакологического воздействия на симптоматику болезни. Как дозозависимый параметр рассматривается успех применения поддерживающей терапии метадоном в отношении лиц с разными типами личности [86]. В рамках <метадоновых программ> влияние на сопутствующие наркотической зависимости психопатологические симптомы пытаются оказать опять-таки путем повышения дозы метадона [55, 56], хотя свойства последнего не предполагают соответствующих терапевтическим задачам фармакологических эффектов.

По мнению Е. Warner и соавт. [91], лечение метадоном, несмотря на определенные недостатки, <остается лучшей на сегодняшний день фармакотерапией зависимости, вызванной приемом опийных препаратов>. V. Dole [22], анализируя разные аспекты проблемы поддерживающей терапии метадоном, резюмирует, что ММТ имеет достоинства и недостатки, <как всякое длительное лечение хронических болезней, например сердечных заболеваний, подагры, эпилепсии, глаукомы или шизофрении>. Весьма резкой критике поддерживающая терапия метадоном как подавляющая права личности на определенный стиль жизни подвергалась в 70-е годы <антипсихиатрами> [12, 83, 96]. Определенного интереса заслуживает опубликованное в 1988 г. в разделе переписки письмо анонимного автора к редактору одного из английских журналов ("The New England Journal of Medicine") [60]. Анонимный корреспондент, представившийся профессиональным провизором, страдающим наркоманией и находящимся в стадии выздоровления, оппонирует основным положениям обзорной статьи R. Neuman [63]. Он указывает на отрицательные стороны ММТ, представляющей <замену одного пристрастия другим, не лучшим, чем исходное>; успехом терапии и признаком истинного выздоровления, указывает автор, может являться <воздержание>, но не <замещение>; по мнению корреспондента, ММТ невправе называться методом лечения, ибо этот метод не дает <свободы от приема препаратов, так или иначе влияющих на настроение>. Близкие к изложенному мнению взгляды, хотя и выраженные не в столь лапидарном и законченном виде, излагали некоторые из наблюдавшихся авторами данного обзора пациентов, имевших опыт лечения метадоном в зарубежных клиниках [2].

Далее...