|
Яковлев С.В. Редакционные статьи
В начало...
В последние годы наблюдается увеличение частоты госпитальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. Наиболее значима проблема грамположительных инфекций в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). По данным Европейского многоцентрового исследования, более 50% всех инфекций в ОИТ обусловлены грамположительными бактериями, главным образом стафилококками [1]. Грамположительные микроорганизмы превалируют в этиологии катетер-ассоциированного сепсиса, эндокардита, инфекций кожи и мягких тканей, посттравматических инфекций, инфекционных осложнений у больных с нейтропенией.
Проблема лечения этих инфекций осложняется возросшей в последнее время резистентностью бактерий, главным образом стафилококков, к антибактериальным препаратам. Метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и коагулазонегативных стафилококков выделяются с частотой 12-50% в ОИТ и характеризуются устойчивостью ко всем беталактамным антибиотикам и часто - к аминогликозидам, фторхинолонам и рифампицину [2, 3]. Гликопептиды являются единственными препаратами, сохраняющими высокую активность в отношении метициллинорезистентных стафилококков.
Другая проблема современной химиотерапии - увеличение в последнее десятилетие резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину, а также другим антибактериальным препаратам - цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, ко-тримоксазолу. Гликопептидные антибиотики и в этом случае сохраняют активность и являются средствами выбора при лечении инфекций, вызванных штаммами пневмококка с множественной резистентностью [4].
Наибольшие сложности наблюдаются при лечении тяжелых энтерококковых инфекций (мочевыводящих путей, раневой, сепсиса, эндокардита), частота которых в ОИТ в последние годы значительно увеличилась. Ванкомицин до настоящего времени рассматривали как средство первого ряда при лечении тяжелых энтерококковых инфекций. Устойчивости энтерококков к ванкомицину не отмечалось до 1987 года, однако в последние годы наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению выделения ванкомицинорезистентных штаммов энтерококков: в больницах США частота ванкомицинорезистентных энтерококков с 1989 по 1993 гг. увеличилась с 0,3 до 7,9%, а в ОИТ - до 13,6% [5].
Перечисленные тенденции в современной химиотерапии объясняют возросший в последние годы интерес к гликопептидным антибиотикам. До середины 80-х годов ванкомицин был единственным гликопептидом, применявшимся в клинической практике. Многочисленные контролируемые исследования показали его высокую клиническую эффективность при тяжелых госпитальных инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, в том числе MRSA и другими видами Staphylococcus. Однако токсичность и плохая переносимость ванкомицина лимитируют и затрудняют его использование у тяжелых больных. В этой связи интерес вызывает новый гликопептидный антибиотик тейкопланин, имеющий определенные преимущества перед ванкомицином.
Тейкопланин обладает активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных бактерий (Staphylococcus spp., включая метициллинорезистентные штаммы, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Peptostreptococcus spp., Corynebacterium jeikeium, Propionibacterium acnes, Clostridium spp., включая C.difficile). Механизм действия тейкопланина связан с ингибированием второго этапа образования пептидогликана, в результате чего нарушается синтез клеточной стенки бактерий.
Спектр антимикробной активности тейкопланина сходен с ванкомицином, однако имеются различия в активности в отношении некоторых микроорганизмов (табл. 1). Тейкопланин проявляет in vitro более высокую активность в отношении метициллиночувствительных и MRSA-штаммов, различных видов стрептококков, в том числе S.pneumoniae, Enterococcus spp. В то же время тейкопланин уступает ванкомицину в отношении коагулазонегативных стафилококков, в частности S.haemolyticus (МПК90 ванкомицина составляет  4 мг/л, тейкопланина - 16-64 мг/л) [6]. Для гликопептидных антибиотиков характерен медленный бактерицидный эффект, минимальные бактерицидные концентрации превышают МПК в 2-8 раз, в то же время имеются данные, что в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков (S.haemolyticus) ванкомицин и тейкопланин проявляют только бактериостатическое действие [6, 8].
| Таблица 1. Антимикробная активность in vitro (МПК90, мг/л) тейкопланина и ванкомицина в отношении грамположительных бактерий [6, 7] |
| Микроорганизмы |
Тейкопланин |
Ванкомицин |
| MSSA |
0,5 |
2 |
| MRSA |
0,5 |
2 |
| Staphylococcus spp. (SCN)* |
0,25-4,0 |
1-4 |
| Streptococcus viridans |
0,25 |
1 |
| Streptococcus pyogenes |
0,12 |
1 |
| Streptococcus pneumoniae |
0,125 |
0,5 |
| Streptococcus agalactiae |
0,125 |
0,5 |
| Enterococcus faecalis |
0,5 |
4 |
| Streptococcus faecium |
1 |
4 |
| Listeria monоcytogenes |
0,25 |
0,5 |
| Peptostreptococcus spp. |
0,12-0,25 |
0,12-0,5 |
| Corynebacterium jeikeium |
0,5-1 |
0,5-2 |
| Clostridium perfringens |
0,03-0,12 |
0,12-0,5 |
| Clostridium difficile |
0,03-0,25 |
0,06-1 |
Примечание: MSSA - метициллиночувствительные и MRSA - метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus; SCN - коагулазонегативные стафилококки (S.epidermidis, S.haemolyticus, S.saprophyticus); * - для S.haemolyticus характерны более высокие значения МПК.
Несмотря на 40-летнее применение ванкомицина, в клинической практике не наблюдается резистентности стафилококков к ванкомицину; имеются лишь сообщения о штаммах S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (МПК = 8 мг/л). В то же время развитие резистентности стафилококков к тейкопланину описано в литературе, и снижение чувствительности бактерий к тейкопланину в процессе его применения происходит быстрее [8]. В одном исследовании показано, что внедрение в клиническую практику больницы тейкопланина и увеличение его использования привело к повышению средних значений МПК90 для MRSA в 8 раз (с 0,5 до 4 мг/л), в то время как активность ванкомицина в отношении MRSA оставалась на том же уровне (МПК90 = 1 мг/л) [9]. Сходные данные приводятся и в отношении коагулазонегативных стафилококков: частота штаммов с промежуточной чувствительностью и резистентных к тейкопланину составляет соответственно 23,2 и 1,7%, в то время как только 0,3% штаммов проявляют умеренную чувствительность к ванкомицину и не отмечено резистентных штаммов [10].
Для энтерококков характерна природная резистентность ко многим антибактериальным средствам. Частота ванкомицинорезистентных энтерококков (VRE) в ОИТ больниц США увеличилась за последние годы в несколько раз и достигает 13,6% [8]. Это имеет большое практическое значение, поскольку при развитии инфекции, вызванной VRE, другие антибиотики также не эффективны. В этом случае определенные надежды связаны с тейкопланином, который сохраняет активность в отношении некоторых VRE. Известны три фенотипа приобретенной резистентности энтерококков к гликопептидам. Первый тип (VanA), наблюдающийся у E.faecalis и E.faecium, характеризуется высоким уровнем резистентности к ванкомицину (МПК  512 мг/л) и перекрестной устойчивостью к тейкопланину (МПК 8 мг/л). Второй тип (VanB) развивается у E.faecium и характеризуется устойчивостью к меньшим концентрациям ванкомицина (МПК < 128 мг/л) и чувствительностью к тейкопланину. Третий тип (VanC) характеризуется низким уровнем резистентности к ванкомицину и чувствительностью к тейкопланину и наблюдается у E.gallinarum и E.casseliflavus.
Тейкопланин, как и ванкомицин, практически не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тейкопланина при внутримышечном введении составляет около 90%. Объем распределения обоих гликопептидов составляет 0,5-0,9 л/кг. Наибольшие различия в фармакокинетике двух препаратов наблюдаются в степени связывания с белками плазмы и скорости элиминации. Тейкопланин практически полностью (на 90-97%) связывается с белками плазмы, в то время как ванкомицин в среднем на 55%. Период полувыведения ванкомицина составляет 6-8 часов, а тейкопланина - от 40 до 120 часов в зависимости от метода его определения. Большой период полувыведения объясняет возможность применения тейкопланина однократно в сутки.
В многочисленных несравнительных и сравнительных исследованиях показана высокая клиническая эффективность тейкопланина при лечении госпитальных стафилококковых и энтерококковых инфекций. Одинаковая клиническая эффективность тейкопланина и ванкомицина отмечена при инфекциях кожи и мягких тканей, нижних дыхательных путей, костей и суставов, сепсисе [10]. В большинстве сравнительных исследований тейкопланин применяли в суточной дозе 6 мг/кг или 400 мг в виде однократного внутримышечного или внутривенного введения, ванкомицин - в дозе 1 г с интервалом 12 ч. Имеются данные, что применение тейкопланина в суточной дозе менее 6 мг/кг сопровождается уменьшением частоты излечения больных при серьезных стафилококковых инфекциях [8]. В клинических исследованиях показано, что тейкопланин в суточной дозе 6 мг/кг в сочетании с цефтазидимом и амикацином (или пиперациллином с тобрамицином) так же эффективен, как и ванкомицин в этих же комбинациях в суточной дозе 30 мг/кг при эмпирической терапии фебрильной нейтропении. В то же время в некоторых исследованиях показана недостаточная эффективность тейкопланина в суточной дозе 6 мг/кг при лечении тяжелых стафилококковых инфекций, в частности стафилококкового эндокардита; для достижения адекватного клинического эффекта требовалось увеличение дозы препарата до 12- 20 мг/кг в сутки [8].
Изучена клиническая эффективность и безопасность тейкопланина при лечении тяжелых стафилококковых инфекций у детей, включая новорожденных (сепсис, инфекции нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, инфекции при нейтропении) [10]. Адекватный клинический эффект у детей в большинстве случаев достигался при назначении тейкопланина в суточной дозе 6-10 мг/кг (начальные 3 дозы - 10 мг/кг с интервалом 12 часов). У новорожденных тейкопланин применяли в суточной дозе 8 мг/кг (в первый день - 16 мг/кг).
Ванкомицин применяется только в виде медленной внутривенной инфузии; быстрое введение препарата может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, проявляющейся в покраснении лица и верхнего плечевого пояса, кожном зуде, болями за грудиной и тахикардией. Это происходит в результате высвобождения гистамина из базофилов и тучных клеток. В отличие от ванкомицина, тейкопланин хорошо переносится при внутривенном болюсном введении; препарат также может вводиться внутримышечно.
В 8 из 15 сравнительных клинических исследований показано, что переносимость тейкопланина лучше, чем ванкомицина [8]. Наиболее серьезным побочным эффектом при применении ванкомицина является нефротоксичность. Обратимое снижение функции почек на фоне ванкомицина наблюдается в 5-40%. Частота развития нефротоксического действия зависит от длительности применения ванкомицина, возраста больных; риск нефротоксического действия увеличивается при сочетанном назначении с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, а также при превышении концентраций ванкомицина в крови > 10 мг/л. При применении тейкопланина в обычных дозах (6 мг/кг в сутки) частота нарушения функции почек составляет в среднем 0,6% [10].
Фармакоэкономические исследования, проведенные в Европе, показали, что двухнедельная стоимость лечения ванкомицином в суточной дозе 2 г и тейкопланином в суточной дозе 400 мг практически одинакова (хотя стоимость разовой дозы ванкомицина ниже), при этом клиническая эффективность также не различалась, но переносимость тейкопланина была существенно лучше [3].
Далее...
Написать комментарий
|
