Научная Сеть >> Фармакодинамические и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксацина

Наука >> Медицина | Научные статьи

Фармакодинамические и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксацина

Яковлев С.В.

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

(Окончание)

В открытом контролируемом клиническом исследовании нами изучена эффективность и фармакокинетика ломефлоксацина у больных старше 65 лет с инфекционным обострением хронического бронхита. Эффективность ломефлоксацина изучали в старшей возрастной группе в связи с тем, что у этой категории больных в качестве возбудителей обострения хронического бронхита чаще всего выявляются грамотрицательные бактерии и реже - пневмококки, по сравнению с более молодыми пациентами (табл. 2).

Таблица 2. Частота выделения (в %) различных микроорганизмов у больных с обострением хронического бронхита

Микроорганизмы Группы больных

молодые пожилые больные с бронхоэктазами (тяжелое течение)

Staphylococcus aureus 4 7 24

Streptococcus pneumoniae 28 4 6

Enterococcus faecalis 0 3 3

Enterobacteriaceae 14 56 26

Haemophilus influenzae 42 25 18

Pseudomonas aeruginosa 2 7 19

Другие 10 7 4

Ломефлоксацин был применен у 20 больных с обострением хронического бронхита, у большинства (90%) отмечена тяжелая сопутствующая патология; у 6 больных были бронхоэктазы. Ломефлоксацин применяли внутрь в дозе 400 мг с интервалом 24 часа в течение 10 дней. Клинический и бактериологический контроль лечения осуществляли в процессе лечения, а также через 1-3 и 14-21 день после окончания лечения. Концентрации ломефлоксацина в крови определяли микробиологическим методом с использованием тест культуры E.coli ATCС 25922 после однократного приема препарата (через 1, 2, 4, 8 и 24 часа) и на 3-й день лечения перед очередным приемом препарата (C_мин).

На фоне применения ломефлоксацина у большинства больных в ранние сроки отмечен положительный клинический и бактериологический эффекты. Итоговая эффективность составила 90%. Развитие суперинфекции отмечено в 2 случаях (при выделении у больных P. aeruginosa и S. aureus).

Динамика сывороточных концентраций ломефлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг представлена на рис. 2. При приеме ломефлоксацина C_макс составляла в среднем 4,12 мкг/мл и достигалась через 2 часа. Через 24 часа концентрации составили в среднем 0,66 мкг/мл и были выше значений МПК для энтеробактерий. На 3-й день лечения C_мин составила в среднем 0,33 мкг/мл. Сывороточные концентрации ломефлоксацина не достигали средних значений МПК для S. pneumoniae и P. aeruginosa. Среднее значение ППК в интервале 0-24 часа составило 31,4 мкг*ч/мл. Значения ППК/МПК для основных возбудителей хронического бронхита представлены на рис. 3.

Рис 2. Динамика сывороточных концентраций ломефлоксацина после однократного приема внутрь в дозе 400 мг у пожилых больных с обострением хронического бронхита.

Рис 3. Значение ППК/МПК ломефлоксацина (400 мг/ сутки) для микроорганизмов, выделенных у 20 больных пожилого возраста с обострением хронического бронхита.

Исходя из вышесказанного, что предиктором положительного эффекта при применении фторхинолонов является величина ППК/МПК $\geq$ 100, при применении ломефлоксацина в дозе 400 мг однократно в сутки эффективная величина ППК / МПК достигается в отношении большинства грамотрицательных бактерий, за исключением P. aeruginosa. В отношении пневмококков и золотистого стафилококка значения ППК /МПК оказались соответственно в 6 и 3 раза меньше минимального уровня эффективности (см. рис. 3).

Опираясь на эти показатели, мы попытались спрогнозировать эффективность ломефлоксацина в режиме 400 мг один раз в сутки при внебольничных инфекциях дыхательных путей - пневмонии и хроническом бронхите. Прогноз положительного эффекта рассчитывали для разных групп больных: молодого или пожилого возраста, больные с бронхоэктазами (см. табл. 2). Прогнозируемую величину эффективности определяли как процент микроорганизмов, для которых значение ППК/МПК достигает 100 и более, среди всех возбудителей заболевания. Так, прогнозируемая эффективность ломефлоксацина в суточной дозе 400 мг при хроническом бронхите составила: для больных молодого возраста - 65%, для больных пожилого возраста - 81%, для больных с бронхоэктазами - 48% (рис. 4). Следует отметить совпадение прогнозируемой величины эффективности ломефлоксацина у пожилых больных с хроническим бронхитом (81%) и данных, полученных нами в клиническом исследовании (90%).

Рис 4. Ожидаемый клинический эффект ломефлоксацина, оцененный на основании значений ППК/МПК для суточной дозы 400 мг, у больных внебольничными инфекциями дыхательных путей.
Серый столбец - молодые, черный столбец - пожилые, белый столбец - больные с бронхоэктазами.

При определении этиологии пневмонии использовали данные British Thoracic Society и American Thoracic Society. Прогнозируемая эффективность ломефлоксацина при внебольничной пневмонии у молодых составила 40%, у пожилых - 75% (см. рис. 4). Исходя из рассчитанной прогнозируемой величины эффективности, рекомендованный режим дозирования ломефлоксацина (400 мг с интервалом 24 часа) является адекватным у больных пожилого возраста с внебольничными пневмонией и бронхитом; у больных молодого возраста с хроническим бронхитом или бронхоэктазами, и особенно у больных с пневмонией, для достижения адекватного эффекта целесообразно увеличение суточной дозы ломефлоксацина.

Представленный литературный и собственный материал показывает значение фармакокинетических и микробиологических исследований при разработке оптимальных режимов дозирования фторхинолонов.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N10, стр. 42-45.

ЛИТЕРАТУРА

1. Глезер М.Г., Яковлев С.В., Холодов Л.Е. Проблемы связи терапевтического эффекта и концентрации лекарственных веществ в крови. Антибиотики и мед. биотехнол. 1987; 7 : 498-500.

2. Фирсов А.А., Назаров А.Д., Черных В.М. Фармакокинетические подходы к оптимизации антибиотикотерапии. Итоги науки и техники. Сер. Фармакология. Химиотер. средства. 1989; 17: 1-219.

3. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: 1985; 463 .

4. Kuemmerle H.P., Murakawa T., Nightingale C.H. Pharmacokinetics of antimicrobial agents: principles, methods, application. Druckerei Kessler, Bobingen, Germany, 1993; 428.

5. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика: Рук. М.: 1980.

6. Marre R., Schuly E., Sack K. Renal tolerance and pharmacokinetics of vancomycin in rats. J. Antimicrob. Chemother. 1984; 14: 252-260.

7. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand. J. Infect. Dis. 1991; Suppl. 74: 63-70.

8. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996; 25: 213-217.

9. Vogelman B., Gudmundsson S., Leggett J. et al. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J. Infect. Dis. 1988; 158: 831-847.

10. Drusano G.L., Craig W.A. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J. Chemother. 1997; 9 (Suppl.3): 38-44.

11. Schentag J. Correlate pharmacokinetics and efficacy. Int. J. Intens. Care 1994; Suppl.: 14-16.

12. Forrest A. Pharmacodynamics of IV ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37: 1073-1081.

13. Thomas J.K., Forrest A., Bhavnani S.M., et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 521-527.

14. Колендо С.Е., Воробьев П.А., Дворецкий Л.И. и др. Фармакокинетика ломефлоксацина у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении программным гемодиализом. Антибиотики и химиотерапия 1995; 3: 47-51.

15. Vorobiev P.A., Kolendo S.E., Yakovlev S.V. Pharmacokinetics of lomefloxacin in patients with end-stage renal failure. First Intern. Congr. Chemother. Glasgow, May 14-17, 1996. Abstr., F 106.

16. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: 1995; 208.

17. Mayer K.H., Ellal J.A. Lomefloxacin: microbiologic assessment and unique properties. Amer. J. Med. 1992; 92 Suppl. 4A: 58S-62S.

18. Wadworth A.N., Goa K.L. Lomefloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1991; 42: 1018-1060.

19. Jones R.N. Fluoroquinolone (lomefloxacin) international surveillance trial: a report of 30 months of monitoring in vitro activity. Amer. J. Med. 1992; 92 Suppl. 4A: 52S-57S.

20. Bergogne-Berezin E., Muller-Serieys C. Penetration of lomefloxacin into bronchial secretions following single and multiple oral administration. Ibid; 8S-12S.

21. Mant T.G.K. Multiple-dose pharmacokinetics of lomefloxacin: rationale for once-a-day dosing. Ibid; 26S-32S.

Антибиотики и химиотерапия

Написать комментарий