Результаты многоцентрового исследования антибиотикочувствительности энтерококков

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

В начало...

Инфекции, вызываемые E.faecium, встречаются намного реже, чем вызываемые E.faecalis, однако их лечение связано с гораздо большими трудностями. Так, на основании наших данных можно предположить, что в отношении более чем 80% штаммов E.faecium комбинированная терапия аминогликозидами и ампициллином будет неэффективной.

Полученные данные о распространении в двух крупнейших городах России энтерококков, устойчивых к ампициллину и аминогликозидам, целесообразно сопоставить с результатами исследований в других регионах. Так, в США при изучении около 2000 штаммов энтерококков, выделенных, в основном, из крови (в работе приняли участие 97 госпитальных лабораторий), устойчивость к ампициллину была выявлена у 12% штаммов, при этом среди E.faecium устойчивыми были 60%, продукция бета-лактамаз была выявлена только у 2 штаммов. Высокий уровень резистентности к гентамицину был выявлен у 27% штаммов, к стрептомицину - у 36% [19]. Очевидно, что уровень резистентности к ампициллину и аминогликозидам среди энтерококков, циркулирующих в РФ, сопоставим с уровнем в Северной Америке.

Применяемые в настоящее время в клинике фторхинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и др.) характеризуются практически одинаковым невысоким уровнем активности в отношении энтерококков. Анализ данных по величине МПК ципрофлоксацина в отношении изученных штаммов, выявил распределение, близкое к нормальному, что свидетельствует о гомогенности популяции энтерококков (см. рис. 5). Наибольшее относительное количество (54%) штаммов угнеталось при концентрации ципрофлоксацина 1,0 мкг/мл (пограничной между чувствительностью и умеренной резистентностью). Такое распределение характерно для популяции, чувствительной с микробиологической точки зрения, и совпадает с данными литературы [20]. Энтерококки следует оценивать как малочувствительные или устойчивые к хинолонам, так как концентрации этих препаратов в крови не достигают эффективных в отношении энтерококков. Самостоятельное клиническое значение хинолоны имеют лишь при энтерококковых инфекциях мочевыводящих путей, где достижение таких концентраций возможно.

Нами не было обнаружено штаммов с величиной МПК ципрофлоксацина > 32,0 мкг/мл.

В США среди более 2000 штаммов E.faecalis, выделенных в 1990-1991 гг., для 20% изолятов величина МПК ципрофлоксацина превысила 64,0 мкг/мл [20], а уже в 1992 г. чувствительность к ципрофлоксацину сохраняли лишь 25% штаммов [19]. Результаты, полученные в нашей работе, а также данные других исследователей свидетельствуют о большей частоте устойчивости к хинолонам среди E.faecium, чем среди E.faecalis [20].

Таким образом, следует признать, что в РФ частота распространения среди энтерококков резистентности к фторхинолонам в настоящее время незначительна, однако, учитывая выявленные между отдельными лечебными центрами различия по этому показателю, следует признать высокую вероятность ее нарастания в ближайшем будущем.

Из антибиотиков других групп определенной активностью в отношении энтерококков обладают макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол и сульфаниламиды, однако существенного клинического значения это не имеет.

Гликопептидные антибиотики являются средствами выбора для лечения тяжелых энтерококковых инфекций, хотя и не обладают бактерицидным действием. Причем при инфекциях, вызываемых E.faecium, они практически не имеют альтернативы. Бактерицидный эффект удается получить (in vitro) при комбинации гликопептидов с аминогликозидами в отношении штаммов, не обладающих высоким уровнем резистентности к последним антибиотикам.

В течение долгого времени энтерококки считались универсально чувствительными к гликопептидным антибиотикам. Впервые штамм E.faecium, устойчивый к ванкомицину, был выделен в 1986 г. [21]. С тех пор в распространении ванкомицинорезистентных энтерококков произошли существенные изменения. В США в среднем частота устойчивости достигает 4,4%, а в некоторых учреждениях - 15% [9]. В Западной Европе этот показатель, в среднем, составляет 2,2%, а в отдельных странах колеблется от 0,6 до 4,2% [22]. Устойчивость к ванкомицину гораздо чаще встречается среди E.faecium, чем среди E.faecalis.

Механизм устойчивости к гликопептидам достаточно сложен. Антибиотики угнетают синтез пептидогликана путем необратимого связывания с мономерным предшественником этого биологического полимера. Устойчивость энтерококков к гликопептидам обусловлена появлением предшественника пептидогликана, модифицированного таким образом, что антибиотики теряют способность связываться с ним. Синтез энтерококками модифицированного предшественника находится под контролем нескольких генов, обычно локализованных на плазмидах [23]. Различают 3 основных фенотипических варианта устойчивости к гликопептидным антибиотикам: фенотип vanA характеризуется высокой устойчивостью к ванкомицину и тейкопланину, фенотип vanB - умеренной или высокой устойчивостью к ванкомицину и чувствительностью к тейкопланину, vanC - низким уровнем резистентности к ванкомицину и чувствительностью к тейкопланину [24].

Появление и распространение резистентности к гликопептидам связывают с их длительным лечебным или профилактическим применением в различных клинических ситуациях [25] и с их использованием в ветеринарии [26].

В настоящее время при инфекциях, вызываемых ванкомицинорезистентными энтерококками, клиницист нередко оказывается в той же ситуации, которая существовала в доантибиотическую эру, так как эффективные этиотропные средства лечения этих заболеваний отсутствуют. Описанное положение естественно стимулировало интенсивный поиск новых препаратов, активных в отношении энтерококков. В настоящее время получен ряд соединений, обладающих не только бактериостатической, но и бактерицидной активностью в отношении энтерококков, в том числе, и ванкомицинорезистентных. Они относятся к классам гликопептидов [27], стрептограминов [28], фторхинолонов [29] и др.

В подавляющем большинстве случаев энтерококковые инфекции развиваются в результате эндогенного инфицирования, резервуаром микроорганизмов служит желудочно-кишечный тракт, здесь же на фоне антибактериальной терапии происходит селекция резистентных клонов. Причем, вероятно, что кишечник пациента после попадания его в стационар достаточно быстро колонизируется микроорганизмами с повышенной антибиотикорезистентностью. В настоящем исследовании не было выявлено существенных различий в уровне резистентности энтерококков, выделенных из кишечника и из очагов инфекции (моча, раны, кровь). По имеющимся данным, частота резистентности энтерококков к стрептомицину и гентамицину гораздо выше у микроорганизмов, выделенных из фекалий пациентов, находящихся в стационаре (соответственно 41 и 15%), чем у здоровых добровольцев (0 и 3%) [30]. Это наблюдение и аналогичные свидетельствуют о целесообразности периодического мониторинга антибиотикочувствительности энтерококков, выделяемых из фекалий стационарных больных, для оценки эпидемиологической ситуации в конкретном лечебном учреждении и планирования эмпирической терапии. В то же время следует признать, что систематическая оценка антибиотикочувствительности энтерококков, выделяемых из фекалий, не обязательна, поскольку выявленные в настоящем исследовании существенные различия в распространении среди энтерококков антибиотикорезистентности в отдельных стационарах отражают местные особенности в тактике и интенсивности антибактериальной терапии.

Учитывая тенденции возрастания в клинической медицине роли сложных технологий и увеличения количества пациентов с факторами риска развития нозокомиальных, в том числе и энтерококковых инфекций, в обозримом будущем следует ожидать увеличения количества последних, что требует пристального внимания к проблемам госпитальной эпидемиологии и распространения антибиотикорезистентности.

Уведомление: представленное исследование выполнено при финансовой поддержке компании "Eli Lilly".

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N9, стр. 9-18.

ЛИТЕРАТУРА

2. Frieden T.R., Munsiff S.S., Low D.E. et al. Emergence of vancomycin-resistant enterococci in New York City. Lancet 1993; 342: 76-79.

3. Hospital infection control practices Advisory Committee recomendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.

4. Manual of Antibiotics and Infectious Diseases. Conte J.E.Jr., (Ed). Baltimore 1995; 499.

5. Serra P., Brandimarte C., Martino P., et al. Synergistic treatment of enterococcal endocarditis. Arch Intern Med 1977; 137: 1562-1568.

6. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Method for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved Standard M7-A3/5th edn. NCCLS, Villanova PA 1995.

7. Morris J.G., Shay D.K., Hebden J.N. et al. Enterococci resistant to multiple antimicrobial agents, including vancomycin - Establishment of endemicity in a University medical center. Ann Intern Med 1995; 123: 250-259.

8. Fontana R., Ligozzi M., Pittaluga F., Satta G. Intrinsic penicillin resistance in enterococci. Microbiol Drug Res 1996; 2: 209-213.

9. Ligozzi M., Pittaluga F., Fontana R. Modification of penicillin-binding protein 5 associated with high-level ampicillin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 354- 357.

10. Ingerman M., Pitsakis P.G., Rosenbrg A. et al. Beta-lactamase production in experimental endocarditis due to aminoglycoside-resistant Streptococcus faecalis. J Infect Dis 1987; 155: 1226-1229.

11. Mekonen E.T., Noskin G.A., Hacek D.M., Peterson L.R. Successful treatment of persistent bacteremia due to vancomycin-resistant, ampicillin-resistant Enterococcus faecium. Microbiol Drug Res 1995l 1: 249-253.

12. Moellering R.C.Jr., Weinberg A.N. Studies on antibiotic synergism against enterococci. II. Effect of various antibiotics on the uptake of 14G labled streptomycin by enterococci. J Clin Invest 1971; 50: 2580-2587.

13. Storch G.A., Krogstad D.J. Antibiotic-induced lysis of enterococci. Ibid 1981; 68: 639-644.

14. Harwick H.J., Halmanson G.M., Guze L.B. In vitro activity of ampicillin or vancomycin combined with gentamicin or streptomycin against enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1973; 4: 383-390.

15. Mandell G.L. Enigmatic enterococcal endocarditis. Ann Intern Med 1984; 100: 904-909.

16. Enzler M.J., Rouse M.S., Henry N.K. et al. In vitro and in vivo studies of streptomycin-resistant, penicillin-susceptible streptococci from patients with infective endocarditis J Infect Dis 1986; 155: 954- 961.

17. Gutschik E. Experimental endocarditis in rabbits. 6. Results of long-term combined therapy of Streptococcus faecalis endocarditis with penicillin and streptomycin. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1982; 90: 37-44.

18. Zervos M.J., Dembinski S., Mikesell T. et al. Heterogeneity of plasmids determining high-level resistance to gentamicin in clinical isolates of Streptococcus faecalis. Antimicorb Agents Chemother 1986; 30: 78-85.

19. Jones R.N., Sader H.S., Erwin M.E. Emerging multiply resistant enterococci among clinical isolates: 1. Prevalence data from 97 medical center surveillance study in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 21: 85-93.

20. Thornsberry C. Susceptibility of clinical bacterial isolates to ciprofloxacin in the United States. Institute of Microbiology Research, Franklin, Tenessee 1992; 7P. 21. Leclercq A.P., Derlot E., Weber M. et al. Transferable vancomycin and teicoplanin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 10-15.

22. Brown D.F.J., Courvalin P. European glycopeptide susceptibility survey: Susceptibility of Enterococcus spp. to teicoplanin and vancomycin. 36th ICAAC. New Orleans, Louisiana 1996; E026.

23. Arthur M., Reynolds P.E., Depardieu F. et al. Mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci. J Infect 1996; 32: 11-16.

24. Evers S., Quintiliani R., Courvalin P. Genetics of glycopeptide resistance in enterococci. Microbiol Drug Res 1996; 2: 219-223.

25. Plessis P., Lamy T., Donnio P.Y. et al. Epidemiologic analysis of glycopeptides-resistant Enterococcus strains in neutropenic patients receiving prolonged vancomycin administratiom. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 959-963.

26. Aarestrup F.M. Occurrence of glycopeptide resistance among Enterococcus faecium isolates from conventional and ecological poultry farms. Microbiol Drug Res 1995; 3: 255-257.

27. Nicas T.I., Mullen D.L., Flokowitsch J.E. et al. Activities of the semisynthetic glycopeptide LY191145 against vancomycin-resistant enterococci and other gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2585-2587.

28. Ristow T.A., Noskin G.A., Warren J.R., Peterson L.R. In vitro activity of RP 59500 (quinupristin/dalfopristin) and ramoplanin against vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Microbiol Drug Res 1995; 1: 335-339.

29. Jones R.N., Johnson D.M., Biedenbach D.J., Marshall S.A. Activity of two novel fluoroquinolones (DU-6859a and DV-7751a) tested against glycopeptide-resistant enterococcal isolates. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 23: 123-127.

30. Coque T.M., Arduino R.C., Murray B.E. High-level resistance to aminoglycosides: Comparison of community and nosocomial fecal isolates of enterococci. Clin Infect Dis 1995; 20: 1048-1051.