Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

В начало...

Результаты оценки чувствительности оксациллинорезистентных стафилококков к изученным антибиотикам представлены в табл. 9 и 10. Оценивать представленные в этих таблицах данные целесообразно с точки зрения перспективности применения отдельных антибиотиков для лечения инфекций, вызываемых MRS. Очевидно, что единственным антибиотиком, активным в отношении всех штаммов, является ванкомицин. Следующим по уровню активности препаратом является фузидин: умеренную устойчивость проявляли лишь 5% штаммов SA (практически все из ГКБ15), устойчивых выявлено не было; штаммы CNS отличались меньшим уровнем чувствительности к фузидину (10% устойчивых штаммов и 10% - умеренно устойчивых). При этом между отдельными лечебными центрами были выявлены определенные различия в распространении резистентности, данные представлены в табл. 11. Очевидно, что чаще всего устойчивые штаммы выделяли в ДГКБ13 и ГКБ15.

Таблица 9. Сравнительная активность антибиотиков разных групп в отношении оксациллинорезистентных SA
Антибиотик	Резистентные	Промежуточные	Чувствительные	МПK50	МПK90	Среднегеометрическая МПK
	%			мкг/мл
Ванкомицин	0	0	100	0,25	1	0,45
Ципрофлоксацин	28	2	70	0,25	16	0,79
Фузидин	0	5	95	0,064	0,25	0,09
Рифампицин	14	2	84	0,032	16	0,1
Гентамицин	74	5	21	32	32	10,03
Тобрамицин	65	9	26	32	64	10,03
Амикацин	7	12	81	8	32	6,81
Тетрациклин	79	2	19	32	32	14,76
Эритромицин	72	2	26	32	32	8,31
Kлиндамицин	63	2	35	16	16	2,39
Хлорамфеникол	63	2	35	64	128	25,95
TMP/SXT	5	0	95	0,125	1	0,26

Таблица 10. Сравнительная активность антибиотиков разных групп в отношении оксациллинорезистентных CNS
Антибиотик	Резистентные	Промежуточные	Чувствительные	МПK50	МПK90	Среднегеометрическая МПK
	%			мкг/мл
Ванкомицин	0	0	100	0,5	1	0,54
Ципрофлоксацин	36	3	61	0,25	16	0,93
Фузидин	10	10	80	0,064	8	0,22
Рифампицин	14	1	85	0,032	16	0,08
Гентамицин	81	4	15	32	32	13,14
Тобрамицин	72	15	13	32	64	14,66
Амикацин	4	3	93	4	16	3,54
Тетрациклин	68	1	31	32	32	9,44
Эритромицин	78	4	18	32	32	9,98
Kлиндамицин	42	5	53	0,25	16	0,73
Хлорамфеникол	60	0	40	64	128	23,28
TMP/SXT	41	0	59	2	16	1,43

Таблица 11. Распространение резистентности к фузидину среди CNS в различных лечебных центрах, %
Учреждение	Устойчивые	Промежуточные	Чувствительные
ОНЦ	3	10	87
НИИГ	5	14	81
ЦИТО	11	0	89
ДГKБ13	17	6	77
ГKБ15	67	0	33
KБ УПД	0	0	100
МСЧ122	0	33	67

Частота распространения устойчивости к рифампицину была практически одинаковой среди SA и CNS (по 14% устойчивых штаммов). Устойчивые к рифампицину штаммы были распространены, в основном, в ДГКБ13, ГКБ15 и НИИГ. Устойчивость к ципрофлоксацину была распространена несколько чаще среди CNS (36%), чем среди SA (28%). Устойчивые к ципрофлоксацину штаммы выделяли, в основном, в тех же учреждениях.

Наличие у MRS ассоциированной устойчивости к аминогликозидным, макролидным, линкозамидным антибиотикам, тетрациклину и хлорамфениколу является характерным признаком этих микроорганизмов. Штаммы MRS с ассоциированной резистентностью к гентамицину, эритромицину, тетрациклину и хлорамфениколу составляли приблизительно 50% от общего количества. Остальные микроорганизмы обладали ассоциированной резистентностью к препаратам одной, двух или трех групп. Штаммов с изолированной устойчивостью к оксациллину выявлено не было.

Среди аминогликозидов фенотипическую устойчивость чаще всего выявляли к гентамицину (у 74-81% штаммов), частота устойчивости к тобрамицину была приблизительно на 10% ниже, а к амикацину еще более редкой - у 5-7% штаммов.

Количество резистентных к клиндамицину штаммов было существенно меньшим, чем к эритромицину: среди CNS их было 42 и 78% соответственно, среди SA - 63 и 72%.

Для CNS была характерна гораздо более высокая частота резистентности к триметоприм/сульфаметоксазолу (41% штаммов), чем для SA (5% штаммов).

Обсуждение результатов

Из антибиотиков других групп наибольшее значение для лечения стафилококковых инфекций имеют макролиды и линкозамиды. Устойчивость к этим антибиотикам (фенотип ассоциированной макролид-линкозамид-стрептограмин-резистентности - MLS) чаще всего связана с модификацией мишени их действия (рибосом) в результате метилирования 23 S рибосомальной РНК [8]. Гены, кодирующие метилазы, локализованы в основном на хромосомах, часто интегрированы в состав транспозонов [9]. Резистентность может экспрессироваться конститутивно (в этом случае наблюдается перекрестная устойчивость к макролидам и линкозамидам) или индуцироваться после контакта с антибиотиком. Поскольку индуцирующей активностью обладают только 14- и 15-членные макролиды, то на практике наблюдают устойчивость к эритромицину при сохранении чувствительности к клиндамицину [10]. Конститутивная устойчивость, по нашим данным, встречается среди оксациллиночувствительных стафилококков приблизительно в 2 раза реже, чем индуцибельная, оба типа резистентности встречаются в основном среди CNS - соответственно среди 10 и 20% штаммов.

Определенное значение в лечении инфекций, вызываемых оксациллиночувствительными стафилококками, имеют также тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол. Устойчивость к этим препаратам наблюдали чаще среди CNS (25 и 14% штаммов соответственно), чем среди SA (13 и 1%).

Устойчивость стафилококков к аминогликозидным антибиотикам обусловлена продукцией аминогликозидмодифицирующих ферментов, гены которых локализованы на плазмидах. Среди стафилококков распространены три типа аминогликозидмодифицирующих ферментов: ANT 4'-I, APH 3'-III и бифункциональный фермент ААС 6'-I - APH 2''. Для последнего фермента характерна способность модифицировать все аминогликозиды, за исключением стрептомицина. Причем такие аминогликозиды, как тобрамицин, нетилмицин и амикацин, являются так называемыми слабыми субстратами. Это означает, что их модификация происходит значительно медленнее, чем гентамицина, и на практике при постановке стандартных методов оценки чувствительности фенотипически устойчивость проявляется только в отношении гентамицина [11]. Однако in vivo отмечается резкое снижение эффективности лечения всеми перечисленными аминогликозидами. В этой связи с практической точки зрения устойчивость к гентамицину принято считать маркером устойчивости ко всем аминогликозидам, кроме стрептомицина [12]. Среди исследованных микроорганизмов устойчивость к гентамицину наблюдали существенно чаще у CNS (16%), чем у SA (6%).

Следует также отметить, что аминогликозиды не имеют самостоятельного значения при лечении стафилококковых инфекций, их применение целесообразно в комбинации с другими антибиотиками в терапии тяжелых и смешанных инфекций.

Фторированные хинолоны (в частности ципрофлоксацин) также имеют весьма ограниченное значение в лечении стафилококковых инфекций в связи с тем, что их природный уровень антистафилококковой активности невысок. Так, по нашим данным, МПК₉₀ ципрофлоксацина составляет 0,5 мкг/мл, что близко к пограничной концентрации, отделяющей чувствительные штаммы от промежуточных (1,0 мкг/мл). Полученные результаты хорошо согласуются с данными литературы [13]. Резистентность оксациллиночувствительных стафилококков к ципрофлоксацину (за счет мутации в генах ДНК-гираз) обнаруживали редко (2% устойчивых штаммов и 1% - промежуточных).

Суммируя данные по оксациллиночувствительным стафилококкам следует признать, что цефалоспорины II поколения (цефамандол в частности) и комбинированные препараты ("защищенные" пенициллины) являются средствами выбора для лечения стафилококковых инфекций. В качестве альтернативных препаратов для лечения легких и среднетяжелых инфекций можно рассматривать макролиды и линкозамиды, тетрациклины, сульфаметоксазол/триметоприм и, иногда, фторхинолоны.

Учитывая вышесказанное, на практике при изучении стафилококков в первую очередь необходимо оценивать их чувствительность к оксациллину и продукцию бета-лактамаз. При отрицательных результатах обоих тестов для лечения можно рекомендовать природные и незащищенные полусинтетические пенициллины. При наличии продукции бета-лактамаз и сохранении чувствительности к оксациллину средствами выбора следует рекомендовать цефалоспорины II поколения (цефамандол в частности) или комбинированные беталактамы. При этом непосредственная оценка чувствительности к указанным антибиотикам необязательна, так как она может быть предсказана с практически 100% вероятностью по результатам двух вышеприведенных тестов. Параллельно следует оценивать чувствительность к макролидам, линкозамидам, тетрациклинам, ципрофлоксацину и триметоприм/сульфаметоксазолу (эти препараты могут быть рекомендованы в качестве альтернативы при наличии у пациента непереносимости беталактамов или в других ситуациях).

Кроме вышеперечисленных, существует еще несколько препаратов, проявляющих высокую активность в отношении стафилококков, устойчивость к которым среди оксациллиночувствительных штаммов встречается крайне редко. Речь идет о рифампицине и фузидине. Однако их применение для лечения инфекций, вызываемых указанными микроорганизмами, целесообразно ограничить и сохранить как препараты резерва в терапии инфекций, вызываемых MRS. Активен в отношении стафилококков и хлорамфеникол, но его широкое применение нецелесообразно из-за потенциальной возможности развития апластической анемии.

Далее...