Многоцентровое открытое рандомизированное исследование меропенема в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при тяжелых госпитальных инфекциях

В начало...

Результаты и обсуждение

В группе больных, получавших меропенем, было 29 мужчин и 19 женщин в возрасте от 18 до 86 лет (в среднем 41,2), в группе больных, получавших цефтазидим + амикацин было 24 мужчины и 23 женщины в возрасте от 18 до 85 лет (в среднем 42,1). Обе группы не различались по возрасту, полу, исходным параметрам гемодинамики, температуре тела, состоянию функции сердца и желудочно-кишечного тракта, а также по тяжести состояния пациентов, что вытекает из средних значений баллов АРАСНЕ II - соответственно 9,1 и 8,9 (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование
Характеристика	Меропенем	Цефтазидим + амикацин
Число больных	48	47
Возраст, лет	18-86	18-85
Средний возраст, лет	41,2 2,6	42,1 2,4
Пол: мужчины	29 (60,0%)	24 (51,1%)
женщины	19 (40,0%)	23 (48,9%)
Масса тела, кг	70,9 2,2	72,8 1,9
Рост, см	170,6 1,0	169,1 1,4
АД сист., мм рт. ст.	127,0 3,4	130,1 2,7
АД диаст., мм рт. ст.	76,5 1,9	78,7 1,8
ЧСС, уд./мин	96,5 1,6	91,4 2,2
Температура, ?С	38,0 0,1	37,8 0,1
Средний балл АРАСНЕ II	9,1 0,8	8,9 1,0

Тяжесть, характер течения и продолжительность инфекции, а также длительность антибактериальной терапии также существенно не различались в сравниваемых группах (табл. 2). У больных, включенных в исследование, преобладала инфекция умеренного или тяжелого течения, преимущественно остро возникшая в среднем за 6-7 дней до начала лечения. Длительность терапии исследуемыми препаратами не превышала 14 дней, в среднем составив 9 дней. Локализация инфекции представлена в табл. 3.

Таблица 2. Распределение больных по характеру течения инфекции
Показатель	Меропенем (n = 48)	Цефтазидим + амикацин (n = 47)
Тяжесть инфекции:
легкая	1 (2,1%)	3 (6,4%)
умеренная	22 (45,8%)	17 (36,2%)
тяжелая	25 (52,1%)	27 (57,4%)
Характер течения основной инфекции:
острая	35 (72,9%)	35 (74,4%)
хроническая	5 (10,4%)	6 (12,8%)
рецидивирующая	8 (16,7%)	6 (12,8%)
Продолжительность инфекции до лечения, дни	7 (1-36)	6 (1-150)
Продолжительность лечения, дни	9 (3-14)	9 (2-14)

Таблица 3. Распределение больных по локализации инфекции
Локализация основной инфекции	Меропенем	Цефтазидим + амикацин
Интраабдоминальная	7 (14,6%)	5 (10,6%)
Гинекологическая	6 (12,5%)	3 (6,4%)
Сепсис	4 (8,3%)	4 (8,5%)
Нижние дыхательные пути	7 (14,6%)	10 (21,3%)
Мочевыводящие пути	10 (20,8%)	10 (21,3%)
Kожа и мягкие ткани	10 (20,8%)	7 (14,9%)
Ожоговая рана	4 (8,3%)	8 (17,0%)

Полностью завершили исследование 87 больных. Досрочно выбыли из исследования 1 больной, получавший меропенем (клиническая неэффективность, выделение резистентного микроорганизма на 5-й день лечения), и 7 больных, получавших цефтазидим + амикацин. Причинами досрочного выбывания больных из исследования при применении цефтазидима с амикацином были: смерть больного от инфекции, лечение менее 48 часов (2 больных); смерть больного от инфекции, лечение 9 дней (1 больной); смерть больного от сопутствующего заболевания, лечение 5 дней (1 больной); клиническая неэффективность, выделение резистентного микроорганизма (1 больной) - лечение 6 дней; побочный эффект (2 больных) на 4-й и 5-й день лечения. Клиническая эффективность. Оценка клинической эффективности проведена после окончания лечения у 48 больных, получавших меропенем, и у 46 больных, получавших цефтазидим + амикацин. Положительный клинический эффект (выздоровление + улучшение) наблюдался у 47 больных (соответственно 25 + 22 больных) на фоне меропенема и у 41 больного (27 + 14 больных) на фоне комбинированной терапии; различия между группами не достоверны (р = 0,1). У 1 больного с пневмонией, получавшего меропенем, не был достигнут клинический эффект; отсутствие эффекта на фоне применения цефтазидима с амикацином наблюдалось у 5 больных (у 2 с пневмонией, у 1 с сепсисом, у 1 с инфекцией мягких тканей, у 1 с ожоговой инфекцией). Рецидив инфекции в течение 4 недель после окончания лечения наблюдался у 3 больных в каждой группе, из них 5 больных были с осложненной инфекцией мочевыводящих путей. Результаты клинической эффективности сравниваемых препаратов представлены на рисунке.

Рисунок. Клиническая и бактериологическая эффективность меропенема и цефтазидима в комбинации с амикацином у больных с тяжелыми госпитальными инфекциями.

Итоговая клиническая эффективность (с учетом рецидивов после лечения) при применении меропенема и цефтазидима в комбинации с амикацином составила при интраабдоминальных инфекциях 100 и 100%, инфекциях кожи и мягких тканей - 100 и 85,7%, при ожоговой инфекции - 100 и 87,5%, при гинекологической инфекции 100 и 100%, при инфекции нижних дыхательных путей 85,7 и 70%, при инфекции мочевыводящих путей - 70 и 80%, при сепсисе - 100 и 75%.

Сходная высокая эффективность меропенема при монотерапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации показана в Европейском многоцентровом исследовании [9], при этом клинический эффект при применении меропенема не отличался от эффективности комбинированной терапии цефтазидимом и амикацином. В других исследованиях эффективность монотерапии меропенемом не уступала комбинированной терапии цефотаксимом и метронидазолом [18], клиндамицином и тобрамицином[21, 23], имипенем/циластатином [19, 22] при интраабдоминальных инфекциях, клиндамицином и тобрамицином при гинекологических инфекциях [25], цефтазидимом и амикацином при сепсисе [26], цефтазидимом и тобрамицином при госпитальных инфекциях нижних дыхательных путей [27]. Возможность монотерапии меропенемом интраабдоминального сепсиса показана в исследовании Б.Р. Гельфанда и соавт. [28].

Бактериологическая эффективность. Оценка бактериологической эффективности лечения проведена у 87 больных. В конце лечения положительный бактериологический эффект отмечен у 41 (93%) из 44 больных, получавших меропенем, и у 38 (88%) из 43 больных, получавших цефтазидим + амикацин; различия между группами не достоверны, р = 0,48 (рисунок). Микробиологический рецидив в течение 4 недель после окончания лечения с одинаковой частотой наблюдался в сравниваемых группах (у 3 больных на фоне меропенема и у 2 больных на фоне цефтазидима с амикацином).

До лечения у обследованных больных были выделены 133 микроорганизма, из них 121 (91,1%) был чувствителен к меропенему, 111 (83,4%) были чувствительны к амикацину и 90 (67,7%) были чувствительны к цефтазидиму. Отмечено статистически достоверное различие в чувствительности выделенных микроорганизмов к меропенему и цефтазидиму (р = 0,0005). Наиболее частыми возбудителя инфекции были Staphylococcus spp., P.aeruginosa, E.coli, Enterobacter spp. и K.pneumoniae (табл. 4). Чувствительность этих микроорганизмов к меропенему и амикацину существенно не различались. Отмечен более высокий уровень чувствительности S.aureus и E.coli к меропенему по сравнению с цефтазидимом (р < 0,05).

Более высокую активность меропенема in vitro в отношении свежевыделенных у госпитализированных больных клинических штаммов аэробных микроорганизмов по сравнению с цефтазидимом и аминогликозидами приводят и другие авторы [12-14]. Анализ случаев бактериологической неэффективности на фоне применения меропенема и цефтазидима с амикацином представлен в табл. 5.

Таблица 4. Микроорганизмы, выделенные у больных до начала лечения, и их чувствительность к исследуемым препаратам
Микроорганизмы	Число выделенных штаммов	Kоличество чувствительных штаммов к
		меропенему		амикацину		цефтазидиму
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
Staphylococcus aureus	28	27	96,4	24	85,7	15*	53,6
Staphylococcus epidermidis	22	21	95,5	21	95,5	17	77,3
Pseudomonas aeruginosa	25	23	92,0	23	92,0	22	88,0
Escherichia coli	16	16	100	14	87,5	11*	68,8
Enterobacter spp.	9	9	100	9	100	8	88,9
Klebsiella pneumoniae	6	6	100	2	33,3	2	33,3
Другие	27	19	70,4	18	66,7	16	59,3
Всего	133	121	91,0	111	83,5	91	68,4

Примечание. ^*Достоверные различия в чувствительности микроорганизмов к меропенему и цефтазидиму (р<0,05).

Таблица 5. Анализ случаев бактериологической неэффективности (персистирование возбудителя) в конце лечения
N больного	Препарат	Kлиническая эффективность (в конце лечения/через 4 недели)	Микроорганизмы, выделенные до лечения	Чувствительность (до лечения/конец лечения) к
				меропенему	амикацину	цефтазидиму
01/001	С+ А	Улучшение/улучшение	Proteus spp.	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
			S.epidermidis	Ч/Ч	Ч/Ч	Ч/Ч
01/002	М	Улучшение/выздоровление	P.vulgaris	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
			P.aeruginosa	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
			Acinetobacter spp.	У/Ч	Ч/Ч	У/Ч
01/005	С+ А	Выздоровление/невозможно оценить	S.epidermidis	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
02/009	С+ А	Рецидив/невозможно оценить	S.aureus	Ч/Р	Ч/Р	У/У
02/014	С+ А	Улучшение/выздоровление	P.aeruginosa	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
			S.aureus	Ч/Р	Ч/Ч	Ч/Ч
			P.mirabilis	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
			S.epidermidis	Ч/Э	Ч/Э	Ч/Э
03/008	М	Улучшение/рецидив	P.aeruginosa	Ч/Р	Ч/Р	Ч/Р
			Enterobacter spp.	Ч/Р	Ч/Р	Ч/Р
04/001	М	Выздоровление/выздоровление	Peptococcus spp.	Ч/Э	Р/Э	У/Э
			S.epidermidis	Ч/Ч	Ч/Ч	У/Ч
			B.urealyticus	Ч/Э	Р/Э	Ч/Э
04/007	С+ А	Выздоровление/выздоровление	E.faecalis	Р/Э	У/Э	Р/Э
			S.epidermidis	Ч/Ч	Ч/Ч	Ч/Ч
			S.aureus	Ч/Э	Ч/Э	Р/Э

Обозначения: М - меропенем, С + А - цефтазидим + амикацин, Э - эрадикация; чувствительность микроорганизмов к препаратам: Ч - чувствительны, У - умеренно чувствительны, Р - резистентны.

При применении меропенема наблюдалось 3 случая персистирования микроорганизмов, при этом у 2 больных отмечен стойкий положительный клинический эффект. При применении цефтазидима с амикацином у 5 больных в конце лечения отмечено персистирование первоначальных микроорганизмов (во всех случаях наблюдались стафилококки), при этом у 4 больных наблюдался положительный клинический эффект.

Следует отметить небольшую частоту персистирования первоначальных возбудителей на фоне лечения меропенемом, что подтверждает возможность проведения антибактериальной монотерапии, в том числе при тяжелых госпитальных инфекциях, вызванных проблемными микроорганизмами. Пять случаев персистирования стафилококков на фоне комбинированной терапии закономерно может быть связано с не очень высокой активностью цефтазидима в отношении этих микроорганизмов.

Проведен бактериологический анализ случаев клинической неэффективности в конце лечения. При применении меропенема отсутствие клинического эффекта зарегистрировано у 1 больного, при этом наблюдалась эрадикация первоначального микроорганизма (S.sanguis), который был резистентен к препарату. На фоне применения цефтазидима и амикацина наблюдалось 4 случая клинической неэффективности: в двух из них отмечена эрадикация микроорганизмов (E.coli, P.aeruginosa, S.aureus, S.epidermidis), и в двух персистирование (S.epidermidis, S.aureus), причем оба последних микроорганизма были исходно чувствительны к этим препаратам.

Клинический рецидив инфекции после окончания антибактериальной терапии наблюдался у 5 больных. Двое пациентов получали комбинированную терапию и в обоих случаях отмечена эрадикация первоначальных микроорганизмов (P.aeruginosa и Enterobacter spp.), которые были чувствительны к цефтазидиму и амикацину.

Из трех случаев клинического рецидива на фоне применения меропенема в двух наблюдалась эрадикация исходных микроорганизмов (P.aeruginosa, Enterobacter spp., Proteus spp., все чувствительны к меропенему), и в одном зарегистрировано персистирование P.aeruginosa и Enterobacter spp., исходно чувствительных к препарату.

В процессе применения исследуемых препаратов развитие резистентности отмечено у 5 исходно чувствительных микроорганизмов (у 2 больных, получавших меропенем, и у 2 больных, получавших цефтазидим с амикацином). На фоне применения меропенема развитие резистентности отмечено у P.aeruginosa, Enterobacter spp. и S.sanguis. На фоне комбинированной терапии два случая развития резистентности связаны с S.aureus, в обоих случаях отмечено персистирование этих бактерий после окончания терапии.

Проведен анализ результатов лечения больных с инфекцией, вызванной P.aeruginosa (25 больных, из них 15 получали меропенем). Персистирование синегнойной палочки в конце лечения наблюдалось в 1 случае применения меропенема (клинически - улучшение в конце лечения и рецидив через 4 недели) и в 1 случае применения цефтазидима с амикацином (клинически - выздоровление). В остальных случаях отмечена эрадикация этого микроорганизма. Положительный клинический эффект при инфекции, вызванной P.aeruginosa, отмечен у 13 (86,7%) больных при применении меропенема и у 8 (80%) больных, получавших цефтазидим + амикацин.

На высокую активность меропенема, превосходящую активность других антибактериальных препаратов в отношении P.aeruginosa, указывается в работе J. Iaconis c cоавт. [29], при этом меропенем проявлял высокую активность и в отношении штаммов синегнойной палочки, резистентных к цефтазидиму, амикацину и ципрофлоксацину. P.aeruginosa является частым возбудителем госпитальных инфекций и инфекции, вызванные этим микроорганизмом, характеризуются тяжелым течением и неудовлетворительным прогнозом с летальностью выше 50% [3, 4]. В настоящем исследовании монотерапия меропенемом инфекций, вызванных P.aeruginosa, сопровождалась положительным клиническим эффектом у 13 из 15 больных и эрадикацией возбудителя в 93%, при этом только в 1 из 15 случаев отмечено развитие резистентности P.aeruginosa в процессе лечения. Сходные данные о хорошей эффективности меропенема при тяжелой инфекции, вызванной P.aeruginosa, приводятся в другом исследовании [30]. Полученные в настоящем исследовании данные, показывающие небольшую частоту развития резистентности в процессе лечения и высокую эффективность меропенема при инфекциях, вызванных P.aeruginosa, свидетельствуют о возможности монотерапии тяжелых госпитальных инфекций и необоснованности опасений в отношении развития резистентности и суперинфекции при режиме монотерапии [10].

Побочные эффекты. Нежелательные явления на фоне применения меропенема отмечены у 4 пациентов, из них у 2 они были расценены как вероятно связанные с препаратом (кандидоз ожоговой раны и диарея) и у 2 как не связанные с препаратом (гематома операционной раны и рост Candida при микробиологическом исследовании). Все побочные эффекты были выражены в легкой и умеренной степени, исчезли в течение 1-16 дней и не требовали отмены меропенема.

При применении цефтазидима и амикацина нежелательные эффекты отмечены у 5 больных, из них у 3 были расценены как вероятно связанные с лечением (кандидоз ожоговой раны, кожная сыпь и зуд, флебит в месте инъекции), у 1 как вероятно не связанные с лечением (увеличение концентраций общего билирубина и трансаминаз в крови) и у 1 больного связь с проводимой терапией невозможно было установить (смерть в результате сердечной недостаточности). Выраженность побочных эффектов была легкой или умеренной, в других случаях лечение было досрочно прекращено.

Небольшая частота нежелательных явлений на фоне применения меропенема в настоящем исследовании - 8,3% (при этом только у 4,2% были вероятно связаны с препаратом) и отсутствие изменений лабораторных показателей свидетельствуют о безопасности препарата, в том числе при лечении тяжелых больных. Сходные данные о небольшом количестве побочных эффектов на фоне применения меропенема приводятся в других работах [11]. При анализе 3125 больных, получавших лечение меропенемом в контролируемых исследованиях, частота нежелательных явлений была несколько выше (20%), но не отличалась существенно от наблюдаемой при препаратах сравнения (17%) [15]. Наиболее частыми побочными эффектами при применении меропенема в сравнительных исследованиях были диарея (4,3%), тошнота/рвота (3,5%), сыпь (2,3%), головная боль (2%), зуд (1,2%).

В нашем исследовании частота диареи составила 2,1%, другие перечисленные явления не регистрировались. Ни в одном случае не было отмечено развития судорог и тошноты/рвоты, что иногда регистрируется при применении имипенема и лимитирует его использование у тяжелых больных [12].

Далее...