Значение функциональных и биохимических маркеров развития центральной нервной системы в антенатальном периоде для прогноза тяжести неврологических нарушений у новорожденного

Н.Г. Павлова, Б.А. Фоменко, Е.И. Русина

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

В начало...

Ключевые слова:

плод, ЦНС, неврологический статус новорожденного, сахарный диабет I типа, гемолитическая болезнь плода, нейроспецифическая креатинкиназа, цикл активность - покой.

Различные акушерские и экстрагенитальные заболевания матери являются причиной развития хронической плацентарной недостаточности, на фоне которой плод развивается в условиях длительной хронической гипоксии. Известно, что при абсолютной инсулиновой недостаточности во время беременности наблюдаются нарушения кровотока в функциональной системе мать - плацента - плод [3, 4], нарушения развития хориона [5, 6], изменение условий доставки кислорода к тканям за счет снижения сродства фетального гемоглобина к кислороду [7], усиление его потребления тканями (особенно нервной) из-за повышенного метаболизма на фоне гипергликемий [8]. У плода наблюдается ацидемия [9]. Все перечисленные факторы начиная с ранних сроков беременности оказывают повреждающее влияние на развивающуюся ЦНС плода, следствием чего являются ее морфологические и функциональные нарушения.

При гемолитической болезни плода под воздействием антител матери происходит гемолиз его эритроцитов с последующим снижением кислородной емкости крови. Нарушается микроциркуляция в тканях плода и плаценты. Это приводит к развитию у плода хронической гипоксии. При тяжелых формах гемолитической болезни накопление в нервных клетках (в основном в подкорковых и стволовых ядрах головного мозга) свободного билирубина приводит к развитию выраженных энцефалопатий в неонатальном периоде [10].

В этой связи является актуальной разработка методов функциональной оценки состояния ЦНС плода, а также определение метаболитов центрального происхождения в крови плода и околоплодной жидкости и их отклонений от нормальных значений.

Задача настоящего исследования заключалась в выявлении функциональных и биохимических маркеров нарушений развития ЦНС плода при его гемолитической болезни и сахарном диабете I типа у матери и определении их значения для прогноза неврологических нарушений у новорожденных.

Клинические наблюдения и методы

Под наблюдением находились 31 плод женщин, страдающих сахарным диабетом I типа и получающих интенсивную инсулинотерапию; 18 плодов с гемолитической болезнью, обусловленной резус-сенсибилизацией, а также 35 плодов здоровых женщин (группа сравнения). Все исследования проводились при сроке беременности 28-38 нед.

Производилась запись кардиотахограмм плодов и их двигательной активности в течение 1,5-2 ч при помощи кардиографов "Space Analogic" и "Kranzbuhler". При этом оценивалась базальная частота сердцебиения плода, величина осцилляций сердечного ритма и моторно-кардиального рефлекса, наличие и величина децелераций. Кроме того, при сроках беременности 34-37 нед анализировались параметры цикла активность - покой: продолжительность спокойного и промежуточного состояния. Спокойное состояние характеризовалось монотонностью сердечного ритма без его акцелераций и отсутствием двигательной активности плода, промежуточное состояние - наличием двухфазного моторно-кардиального рефлекса, состоящего из комплекса акцелерация - децелерация, одиночными локальными движениями плода, менее выраженными, чем в активную фазу, вариабельностью сердечного ритма. Анализу подвергались именно эти состояния, поскольку, по данным литературы, по мере созревания плода происходит увеличение продолжительности спокойного и уменьшение продолжительности промежуточного состояния за счет созревания координирующих механизмов ЦНС [11, 12].

Дыхательные движения плода изучали с помощью ультразвукового прибора "Aloka SSD-280" в течение 30 мин по движению передней и боковой стенок грудной полости плода при поперечном сканировании в активную фазу цикла активность - покой с одномоментной записью изображения на видеомагнитофоне. Регулярность, частота, процент времени дыхательных движений плода регистрировали и рассчитывали с помощью прибора и оригинальной компьютерной программы, предложенной В.В. Лаюшко и В.В. Песковым [13].

С помощью ультразвукового прибора "Aloka-2000" в период апноэ и спокойного состояния исследовали кровоток в магистральных сосудах плода (артериях пуповины и средней мозговой аорте). При этом проводили качественный анализ кривых скорости кровотока: определяли систолодиагностическое отношение и индекс резистентности. Для выявления перераспределения кровотока при гипоксических состояниях плода, используя значения индекса резистентности, вычисляли цереброплацентарное отношение. Исследование проводили при сроке беременности 30-37 нед.

В околоплодных водах и крови плодов при амнио- и кордоцентезе, показанием к проведению которых явилось определение состояния плода и степени его зрелости с целью выбора срока и способа родоразрешения или необходимости переливания отмытых эритроцитов донора при резус-конфликтной беременности, иммуноферментным методом определяли содержание В-субъединицы креатинкиназы. Ее значение отражает количество нейроспецифической креатинкиназы (ВВ-КК), которую можно рассматривать как показатель нарушения развития мозга плода [14-16]. Кроме того, определяли показатели кислотно-основного состояния крови плодов при помощи газового анализатора "ABL-30" ("Radiometer", Дания).

Оценка неврологического статуса новорожденных включала определение пассивного, активного, постурального тонуса и безусловных рефлексов по методу Б.А. Фоменко [17]. Как показали исследования Б.А. Фоменко, стойко сохраняющаяся диссоциированная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций на первом месяце жизни свидетельствует о тяжелом поражении ЦНС новорожденного с последующим неблагоприятным прогнозом для психомоторного развития ребенка первого года жизни. Равномерная задержка становления этих реакций, как правило, выравнивается в первые месяцы жизни и к концу года психомоторное развитие ребенка соответствует возрастной норме.

Результаты исследований обработаны с использованием t-критерия Стьюдента, непараметрического метода Вилкоксона - Манна - Уитни, линейного корреляционного анализа - критерии Пирсона (r) и Спирмена (rs). Использовали также непараметрический критерий Краскела - Уоллиса (Н). Вычисления выполняли с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistics for Windows v. 5.0, Statgraphics v. 7.0, Statistics v. 3.5 и др.).

Результаты исследования

С целью сопоставления функциональных и биохимических показателей нарушения развития ЦНС плодов с их неврологическим статусом после рождения все обследованные плоды женщин, страдающих сахарным диабетом I типа и с резус-сенсибилизацией, ретроспективно были разделены на 3 группы в зависимости от степени неврологических нарушений, наблюдавшихся у них в ранний неонатальный период.

В 1-ю группу вошли 8 плодов (3 - с резус-сенсибилизацией и 5 - от женщин, страдающих сахарным диабетом I типа), у которых формирование тонических и рефлекторных реакций в период новорожденности соответствовало возрасту. Во 2-ю группу вошли 29 плодов (из них 14 - с резус-сенсибилизацией), у которых в ранний неонатальный период имелась равномерная задержка (на 1-4 нед) формирования тонических и рефлекторных реакций. 3-ю группу составили 12 плодов (из них 11 - женщин, страдающих сахарным диабетом I типа) с диссоциированной задержкой формирования реакций в этот период. У женщин, плоды которых составили эту группу, наблюдались наиболее тяжелое течение диабета с выраженными сосудистыми осложнениями, гипергликемия на ранних этапах беременности, тяжелые формы гестоза.

Ретроспективный анализ показал, что все физиологические параметры плодов 1-й группы, характеризующие их функциональное состояние (амплитуда моторно-кардиального рефлекса, амплитуда осцилляций сердечного ритма, продолжительность спокойного и промежуточных состояний цикла активность - покой) не отличались от таковых контрольной группы (см. табл. 1). Линейный корреляционный и множественный регрессионный анализ, проведенный по вышеперечисленным критериям в основных группах, выявил, что тяжесть неврологических нарушений у новорожденных достоверно зависит от всех указанных в табл. 1 критериев, характеризующих функциональное состояние плодов. С нарастанием неврологических нарушений происходит снижение величины моторно-кардиального рефлекса, амплитуды осцилляций сердечного ритма и продолжительности спокойного состояния, а также увеличение продолжительности промежуточного состояния. При крайней степени нарушений - у плодов 3-й группы с диссоциированной задержкой формирования тонических и рефлекторных реакций в ранний неонатальный период - наблюдалось достоверное снижение амплитуды моторно-кардиального рефлекса (в 2,8 раза), амплитуды осцилляций сердечного ритма (в 1,9 раза), уменьшение (в 1,5 раза) времени спокойного состояния и увеличение (в 10,8 раза) промежуточного состояния по сравнению с плодами 1-й группы. При этом необходимо отметить, что у части плодов (у 4 из 3-й группы и у 3 из 2-й группы) проанализировать продолжительность фаз цикла активность - покой не удалось из-за отсутствия смены функциональных состояний за период записи.

Таблица 1. Амплитуда моторно-кардиального рефлекса, осцилляций сердечного ритма, продолжительность спокойного и промежуточного состояний цикла активность - покой у плодов основных и контрольной групп в III триместре беременности
Група обследованных плодов	Амплитуда моторно-кардиального рефлекса, уд/мин	Амплитуда осцилляций, уд/мин	Продолжительность спокойного состояния, мин	Продолжительность промежуточного состояния, мин
Kонтрольная	29,60 2,60	12,60 2,60	18,70 1,20	1,90 0,60
1-я	25,00 2,38	9,25 0,94	20,86 1,40	1,29 1,29
2-я	18,19 1,37	6,96 0,64	15,77 1,47	5,64 1,49
3-я	8,82 1,49	4,82 0,93	13,38 2,34	13,88 3,72

Анализ дыхательной активности плодов также выявил различие между плодами основных групп. Так, у 70% плодов 3-й группы дыхательные движения либо полностью отсутствовали, либо преобладали более частые и регулярные движения (тип в на рис. 1) по сравнению с нормой. Тип дыхательных движений у плодов 2-й группы был разнообразным (а, б и в на рис. 1), но преобладали дыхательные движения по типу а. У плодов 1-й группы наблюдались дыхательные движения только по типу а. Обнаружена высокая корреляционная зависимость между характером дыхательной активности плода и степенью неврологических нарушений у новорожденных (r=0,696; p<0,001).

Рис. 1. Графическое изображение различных типов дыхательных движений плодов. а - не отличающиеся по частоте и регулярности от таковых при физиологическом течении беременности; б - более редкие и менее регулярные, чем в норме; в - более частые и более регулярные, чем в норме.

Сопоставление данных исследования кровотока в функциональной системе мать - плацента - плод при сроке беременности 30-37 нед с последующим формированием тонических и рефлекторных реакций у новорожденных в раннем неонатальном периоде не выявило зависимости между этими параметрами. Наше исследование показало, что основное значение для прогноза тяжести нарушений координационной и интеграционной функций ЦНС у новорожденных имеет только степень кровоснабжения мозга плода в III триместре беременности, а именно систолодиастолическое отношение на кривых скорости кровотока в средней мозговой артерии плода и показатель цереброплацентарного отношения (rs=0,302; p=0,044; rs=0,586; p=0,02 соответственно).

Далее...