|
R. Houlston, I. Tomlinson (Institute of Cancer, U.K.) Eur J Hum Genet 1998; 6/1: 80-88. Референт П.В. Новиков
Многие генные мутации характеризуются внутри- и межсемейной вариабельностью фенотипических проявлений, а также различиями в сроках манифестации заболеваний. Для объяснения этого явления рассматривается ряд механизмов: 1) влияние экологических факторов (например, фенилкетонурия при обычном питании сопровождается развитием умственной отсталости у ребенка, которая не развивается при назначении ребенку диеты с ограничением фенилаланина; при наличии однотипных мутаций генов семейной гиперхолестеринемии доказано отчетливое влияние курения на экспрессию клинических признаков); 2) генофенотипические корреляции, когда только мутации в специфическом регионе гена или специфический тип мутации могут характеризоваться определенной клинической картиной (например, предрасположенность к развитию рака яичников возникает в том случае, когда мутации в гене рака молочной железы (BRCA2) происходят в 3'-конце гена, в то время как мутации в 5'-конце этого же гена к такому эффекту не приводят; то же отмечено при аденоматозе толстой кишки); другим примером генофенотипических корреляций может служить экспансия тринуклеотидных повторов (модификация гена), когда при накоплении определенного (критического) количества повторов ДНК развивается манифестная картина заболевания (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, умственная отсталость при ломкой хромосоме Х и др.); 3) различная степень инактивации Х-хромосомы, что важно иметь ввиду при оценке клинических проявлений Х-сцепленных заболеваний (синдром Акарди, Вискотта-Олдрича, Леша-Нихена); 4) геномный импринтинг - различия в проявлениях действия мутантного гена на фенотипическую и тканевую экспрессию в зависимости от родительского происхождения гена (синдромы Прадера-Вилли или Ангельмана при одном и том же типе делеции в области хромосомы 15q11-13; остеодистрофия Олбрайта, нейрофиброматоз типа 1 и 2, ретинобластома, спиноцеребеллярная атаксия, атопия, дефект невральной трубки, сахарный диабет, поликистозная болезнь взрослых); 5) мозаицизм (гипогидротическая эктодермальная дисплазия); 6) модифицирующие гены (семейная гиперхолестеринемия, семейный полипоз кишечника, альфа-талласемия, нейрофиброматоз типа 1, синдром ломкой хромосомы Х, серповидно-клеточная анемия, инсулинзависимый сахарный диабет). Существуют модифицирующие гены ("modifing genes") - наследственные генетические вариации (отличные от локуса заболевания), которые влияют на количественные или качественные признаки проявления фенотипа в целом. Влияние модифицирующих генов может проявляться в особенностях патогенеза заболевания или иметь неспецифическое действие; оно может быть опосредовано через соматические мутации или через воздействие факторов окружающей среды.
Неопределенный тип наследования при сахарном диабете, дефекте невральной трубки, атопических заболеваниях связывается с действием модифицирующих генов родителей (родительский эффект).
В случаях, когда тип наследования генного заболевания четко установлен, влияние других генов может быть легко оценено. В тех же ситуациях, когда наследуемость заболевания не ясна, возникает необходимость поиска модифицирующих генов. С этой целью авторами рассматриваются модели болезней животных, анализ сцепления признаков, метод анализа пораженных пар сибсов.
Выяснение факторов, контролирующих фенотипическую клиническую экспрессию при генных заболеваниях, имеет существенное значение для практики медико-генетического консультирования и выбора тактики лечения.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, N5-1999, с.60
Написать комментарий
|
