Литературный обзор курсовой работы студентки 4-го курса кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ. Москва, 2001
Авторские права сохранены. Любое копирование данного текста и/или его фрагментов без разрешения автора  запрещено и преследуется в соответствии с действующим законодательством РФ.

Содержание   В начало...
 
 

В группу психостимулирующих препаратов входят вещества, оказывающие стимулирующее действие на нервную систему, вызывающие повышение психомоторной активности, ускоряющие процессы мышления, повышающие внимание, работоспособность. Психостимуляторы модулируют дофаминергическую и в меньшей степени холин- и адренергическую передачу.

К психомоторным стимуляторам относятся препараты разных химических групп, в частности:

1) производные пурина и имидазола (кофеин, кофеин-бензоат натрия, этимизол);

2) фенилалкиламины (D-амфетамин, фенатин, метамфетамин, меридил, сиднокарб);

3) производные бензимидазола (бемитил);

Психостимулирующими свойствами также обладают аналептики (коразол, камфара, бемегрид, лобелин, стрихнин и др.). Слабыми психостимулирующими свойствами обладают холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы, адреномиметики и некоторые другие группы препаратов.

В отличие от других психотропных препаратов, особенно нейролептиков и антидепрессантов, психостимуляторы однотипно действуют на больных и здоровых. К основным проявлениям применения препаратов этой группы относятся:

1. Повышение физической и умственной работоспособности (особенно при переутомлении), уменьшение чувства усталости;

2. Стимуляция интеллектуальной деятельности, ускорение процесса мышления;

3. Повышение настроения, возникновение эйфории;

4. Усиление двигательной активности, способность вызывать двигательное беспокойство, а также стереотипное поведение в следствие токсических эффектов;

5. Увеличение периода бодрствования, уменьшение потребности во сне;

6. Ослабление действия снотворных, седативных, наркотических препаратов;

7. Анорексиогенное действие.

Однако практическое применение препаратов этой группы ограничивается из-за наличия побочных эффектов, высокой токсичности, развития психической и физической зависимости ( Харкевич, 2000).

2.9. Амфетамин

D-амфетамин, как и его аналог метамфетамин, действует как непрямой агонист дофаминовых рецепторов. Он вызывает высвобождение ДА из везикулярного пула и ингибирует МАО (Weihmuller et al., 1992; Sharp et al., 1986). Кроме того, амфетамин осуществляет блокаду обратного захвата, влияя на активность дофаминового транспортера. В срезах стриатума мышей дикого типа и in vivo (микродиализные исследования) амфетамин вызывает постепенное увеличение внеклеточного дофамина с сопутствующим истощением везикулярного пула дофамина. У мышей, лишенных гена дофаминового транспортера, такой эффект не наблюдался (Jones et al., 1998).

Рис.4.Амфетамин.

Психостимулирующее действие препарата на животных проявляется в усилении двигательной активности, гиперчувствительности к раздражителям, сокращении и изменении латентных периодов избирательных ответов.

D-амфетамин, введенный системно животным в больших дозах, вызывает монотонные реакции (принюхивание, груминг и т.д.) и резко снижает реактивность на внешние сигналы.

Такая стереотипное поведение наблюдается у птиц, грызунов, хищников, приматов и обусловлена индуцированным амфетамином высвобождением дофамина из пресинаптического депо и повышением его содержания в синаптической щели (Арушанян Э.Б., Отеллин В.А., 1976; Randrup A. et al., 1974; Cole Ch., 1978).Также это явление связано с нейротоксическим действием психостимулятора. Увеличение под действием амфетамина содержания внеклеточного дофамина приводит к чрезмерной активации дофаминовых рецепторов и, соответственно, к возрастанию входящего тока ионов кальция, которые в больших концентрациях индуцируют процессы дегенерации нейронов. Кроме того, дофамин способен превращаться в соединение хинонового ряда и таким образом участвовать в реакциях образования супероксидных радикалов(Stokes et al., 1999).

Амфетаминовая стереотипия у животных используется в качестве экспериментальной модели шизофрении (Арушанян Э.Б., Отеллин В.А., 1976; Randrup A. et al., 1974). Обоснованием такого подхода являются результаты наблюдений острого отравления фенамином у человека, которое может сопровождаться двигательной стереотипией, галлюцинациями, бредовыми идеями и др., т.е. состоянием, напоминающем клинику параноидальной шизофрении.

Хотя амфетамин рассматривается исследователями как непрямой дофаминомиметик, глутаматергичеcкая система также, по всей видимости, вовлечена в проявление амфетаминовой стереотипии. Введение системно или локально в стриатум блокаторов глицинового сайта NMDA-рецепторов (СРР и R-(+)-HA-966) предотвращало проявление амфетаминовой стереотипии и гиперлокомоции ((Bristow et al., 1994; Karler et al., 1994).

2.10. Антагонисты NDMA-рецепторов.

NMDA-рецепторы вовлекаются в патофизиологические процессы как при острых повреждениях нервной ткани (травмы, нарушения мозгового кровобращения), так и при хронических заболеваниях мозга (болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, шизофрения). Поэтому важным направлением в фармакологических исследованиях является поиск путей повышения эффективности функциональной модуляции этих рецепторов. Активно изучаются антагонисты NMDA рецепторов неконкурентного типа. Эти соединения распознают фенциклидиновый сайт катионного канала и блокируют ток кальция.

Использование таких хорошо изученных неконкурентных анатагонистов, как фенциклидин и МК-801(дизоцилпина малеат), в клинике невозможно из-за выраженности различных побочных эффектов. В данное время применение в клинике в качестве противопаркинсонических средств находит другая группа соединений, распознающих фенциклидиновый сайт. Это производные аминоадамантана: амантадин (мидантан) [1-амино-адамантан] и мемантин.

Рис.5.Неконкурентные антагонисты NMDA рецептора.

Мемантин и амантадин обладают строго потенциалзависимым действием (Parsons et al, 1995). Блокада рецепторов этими соединениями (как ионами магния) снимается при деполяризации постсинаптической мембраны, индуцированной высокой концентрацией высвободившегося из пресинаптической терминали глутамата (Danysz et al., 1997 Clements et al., 1992).

В ряде исследований была выявлена способность аминоадамантанов модулировать дофаминергическую передачу, чем изначально объяснялось их противопаркинсоническое действие.

Так, было обнаружено увеличение внеклеточного содержания ДА под влиянием аминоадамантанов. Показано, что введение мемантина в дозах 5, 10 и 20 мг/кг сопровождается дозозависимым увеличением высвобождения дофамина в префронтальной коре и стриатуме галотананестизированных крыс в пределах 50 % от базального уровня (Spanagel et al., 1994). При локальной аппликации в стриатуме амантадин (1 мМ) вызывает 50-70% увеличение уровня дофамина по сравнению с базальными значениями (Mizoguci et al., 1994). Однако необходимо учитывать, что доза мидантана в этом случае превышала терапевтическую примерно в 10 раз.Другие авторы (Quack et al., 1997) в своих исследованиях получили небольшое увеличение ДА при системном применении мидантана в дозе 46 и 92 мг/кг (норма - 20 мг/кг).

Мемантин и мидантан значительно увеличивают активность L-DOPA-декарбоксилазы в черной субстанции и стриатуме. ДОФА-индуцированное подавление ДААК в основном снимается тремя этими препаратами, из чего можно сделать вывод о том, что глутамат оказывает влияние на синтез дофамина тоническим подавлением ДОФА-декарбоксилазы(Fisher, Starr; 2000). При одностороннем повреждении компактной части черной субстанции введение мемантина и амантадина сопровождается ипсилатеральным вращением, что можно объяснить непрямым пресинаптическим действием препаратов (Danysz et al., 1997)

Ряд исследователей объясняют противопаркинсоническое действие неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов не непосредственной модуляцией дофаминергической передачи в стриатуме, а их способностью уменьшать дисбаланс глутамат-дофаминовых взаимодействий в системе базальных ганглиев, блокируя передачу возбуждения от гиперактивированных глутаматергических проекций на уровне черной субстанции. Так, имеются данные о возникновении вращательных движений у крыс с разрушенными дофаминергическими путями (6-гидроксидофаминовая модель) при локальной инъекции МК-801 в substantia nigra pars reticulata (SNr), как в поврежденную, так и в интактную область, но не в стриатум, (St-Pierre and Bedard, 1994), и восстановлении двигательной активности у резерпиновых крыс (с опустошенным везикулярным пулом катехоламинов) при инъекции в SNr мемантина и МК-801 (Kaur and Starr, 1997).

У интактных животных мемантин вызывает усиление двигательной активности, а амантадин не только не изменяет характер локомоции, но несколько снижает двигательную активность (Danysz et al., 1994). Увеличение локомоции в случае амантадина наблюдалось только при использовании высоких доз препарата (Danysz et al., 1997; Lassen J., 1973).

Показано увеличение обратного захвата дофамина в стриатуме на 7-й день после применения мидантана в дозе 40 мг/кг, что предположительно объясняется модулированием ионотропными глутаматными рецепторами активности дофаминогового транспортера путем регулирования фосфорилирования этого транспортера (Page et al., 2000).

Большое количество исследований посвящено совместному действию неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (в частности, аминоадамантанов) и веществ, блокирующих его обратный захват дофамина и усиливающих высвобождение этого медиатора. Мидантан снижает двигательную гиперактивность и гипертермию, вызванную применением амфетамина у мышей (Prepas et al., 1975). Предварительное введение МК-801 в дозах 0,5, 1 и 2,5 мг/кг блокировало эффект возрастания локомоторной активности под влиянием кокаина (5, 10 и 20 мг/кг) в дозозависимой манере (Uzbay et al., 2000) Эти данные могут быть использованы в изучении глутаматергических влияний на дофаминергическую передачу на пресинаптическом уровне.

Способность аминоадамантанов ограничивать входящий кальциевый ток является основанием для предположений об их нейропротекторных свойствах. Однако при тестировании на разных экспериментальных моделях нейропротекторные свойства оказались сильнее выраженными in vitro, чем in vivo.

Uitti с соавторами показали, что применение мидантана способно повысить выживаемость больных, страдающих паркинсонизмом (Uitti et al., 1996).

Таким образом, действие препаратов амитноадамантанового ряда не ограничивается противопаркинсонической терапией, Изучение механизмов действия этих блокаторов глутамтных рецепторов , как самостоятельного, так и в сочетаниях с препаратами, влияющими непосредственно на дофаминергическую передачу, является одним из подходов к исследованию вопроса о глутамат-дофаминергических взаимодействиях.

Далее...