Карпов В.В.

Медицинский факультет Российского университета Дружбы народов, Институт аллергологии и клинической иммунологии, г. Москва, Российская Федерация

В начало... Предыдущая страница

В 1991 г., F. Tine и соавт. был проведен метаанализ 17 рандомизированных исследований эффективности рекомбинантного и лимфобластоидного интерферона в лечении ХГ-С. Авторами оценивалась эффективность кратковременных (2-6-месячных) курсов ИФН-a в минимальной дозе 2 млн МЕ трижды в неделю. По результатам этого мета-анализа общий уровень наблюдаемых ремиссий при лечении лимфобластоидным ИФН-a составил 52%, а рекомбинантным - 40-54% в ранние сроки (до 6 месяцев) после прекращения лечения. Для более продолжительных 9-18-месячных курсов лечения рекомбинантным и лимфобластоидным ИФН-a, общий уровень ремиссий составил 27-52% и 47-54% соответственно [204]. Мета-анализ ряда исследований, проведенный P. Malaguarnera и соавт. в 1995 г. [132] был подвергнут убедительной критике в связи с тем, что среди факторов, влияющих на результат лечения, не рассматривалась продолжительность курсов противовирусной терапии и анализировались данные, касающиеся не только ХГ-С, но и ОВГ-С. Мета-анализ данных рандомизированных клинических исследований эффективности рекомбинантного и лимфобластоидного интерферона-a в отношении ХГ-С, корректный методологически, был проведен F. Bardelli и соавт. [27]. Были проанализированы данные 21 исследования, 16 - с рекомбинантным ИФН-a, 5 - с лимфобластоидным. Во всех исследованиях контрольные группы были представлены больными, получавшими плацебо или не получавшими лечения. Фиксированным критерием оценки эффективности являлась нормализация сывороточной АЛТ. Исследования отличались по продолжительности, исходно планировались разные сроки оценки эффекта противовирусного лечения. Проводилось два типа мета-анализа: 1) в целях оценки эффективности ПВТ на разных этапах периода лечения; 2) для оценки риска развития рецидивов после прекращения лечения. Результаты первого мета-анализа продемонстрировали, что нормализация АЛТ наблюдалась в группах, получавших лечение, у 37% больных в первые 24 недели, у 44% больных - через 48 недель от начала лечения. Второй мета-анализ показал, что у 47% больных через 12-60 недель после окончания лечения сохранялась стойкая нормализация АЛТ. Несмотря на удовлетворительные результаты, полученные в каждом из исследований, общий результат мета-анализа (статистически достоверный) свидетельствует о достижении ремиссии через 24 недели после окончания лечения только у 17% больных. Общий уровень ремиссии для рекомбинантного ИФН-a составил 16%, для лимфобластоидного - 25%. В то же время, по мнению авторов мета-анализа, на основании результатов проведенных исследований без данных долговременного наблюдения преждевременно делать окончательные выводы.

HCV RNA рассматривается в настоящее время подавляющим большинством исследователей в качестве обязательного критерия оценки эффективности ПВТ [78,106,141,147,206]. J.Lau и соавт. [123], G.Diodati и соавт. [65] считают, что эффективность противовирусной терапии следует оценивать не по снижению сывороточной АЛТ, а по прекращению репликации HCV, поэтому клиническое значение уровня HCV RNA сыворотки крови (вирусологический критерий ответа) превосходит роль уровня АЛТ (биохимический критерий ответа) в качестве критерия оценки эффективности ПВТ [17,87]. По результатам исследования, проведенного S. Iino и соавт. [99], основным критерием оценки ответа на лечение ИФН-a2b рекомендуется считать определение HCV RNA. Установлено, что у больных с высоким уровнем виремии на фоне нормализовавшейся АЛТ рецидивы заболевания развиваются чаще и в более ранние сроки после окончания курса ПВТ [187]. Важным прогностическим фактором служит уровень виремии, устанавливаемый с помощью количественного определения HCV RNA (или "титрования" HCV RNA - определения количества копий РНК ). Так, в исследовании T. Aiyama и соавт. [17], "титры" HCV RNA до начала лечения были значительно ниже у тех больных, которые позже полноценно ответили на ПВТ. Группа состояла из 27 больных. После окончания лечения у 3 больных с "полным ответом", но исходно высоким уровнем виремии, были отмечены рецидивы заболевания. Через 12-24 месяца после прекращения лечения рецидивов не наблюдалось у больных с низким уровнем виремии [13] или с полным отсутствием HCV RNA в сыворотке крови [11]. Близкие результаты получены и в других исследованиях [187]. В оригинальном исследовании M. Terada и F. Ikegami [200] с помощью многофакторного анализа были обработаны данные о 156 больных, леченных ИФН-a: у 39.1% больных отмечен "биохимический" ответ (нормализация АЛТ) на ПВТ, но только у 29% больных в той же группе HCV RNA была отрицательной после прекращения лечения.

"Полный" ответ, по результатам данного многофакторного анализа, находится в прямой зависимости от уровня сывороточной HCV RNA и генотипа HCV.

Противоположные результаты о роли генотипа HCV получены в исследовании M.Yamada и соавт. [220]. В этой работе подчеркивается значение уровня виремии в прогрессировании ХГ-С, резистентности последнего к лечению, но отрицается роль генотипа вируса, особенно с учетом наличия у каждого пациента индивидуальной популяции квазивидов HCV и гипервариабельности генома HCV. Последнее обстоятельство затрудняет создание единой классификации генотипов HCV, чем и обусловлено существование в настоящее время, по меньшей мере, шести рабочих классификаций [45,46,146,155,195].

Интерпретация изменений других серологических маркеров HCV на фоне лечения ХГ-С неоднозначна. Имеются данные о снижении титра анти-с1 00(NS4)у ответивших на ПВТ [99], прослеживается зависимость их титра от продолжительности лечения и доз ИФН, однако их использование сложно и малоинформативно. Большую роль в качестве критериев прекращения репликации HCV могут сыграть anti- anti-Core IgM, особенно в тех случаях, когда NS5 и количественное определение HCV RNA недоступно и/или имеются противоречивые результаты качественного определения HCV RNA (например, в разных ПЦР-лабораториях) [29,53,77,110].

Практический интерес представляет использование различных доз, режимов и продолжительности ПВТ. Доказана низкая эффективность ежедневной дозы 1 млн МЕ ИФН-a [92]. Лечение высокими дозами ИФН-a (6 млн МЕ трижды в неделю) обусловливает риск развития плохо переносимых побочных эффектов. До 60% пациентов вынуждены отказываться от такой схемы в связи с развитием тяжелого гриппоподобного синдрома [137]. В настоящее время исследуется возможность использования в лечении высоких доз (6, 9 и 10 млн МЕ трижды в неделю или ежедневно) рекИФН-a2, однако, по мнению большинства исследователей, в связи с высоким риском развития тяжелых побочных эффектов рекомендовать подобные схемы для широкого применения не следует, и наблюдение за больными, получающими лечение высокими дозами ИФН-a, следует осуществлять только в специализированных гепатологических центрах, располагающих соответствующим опытом [27,49,58].

По мнению большинства авторов, перспективы успеха в лечении ХГ-С связаны с комбинированной противовирусной терапией [88,167,172,200,203].

Наиболее удачной в настоящее время признается комбинация рекомбинантного ИФН-a с рибавирином, особенно в случаях резистентности к монотерапии ИФН-a или при обострениях ХГ-С после первичных курсов лечения ИФН-a [37,49,115,190,191]. Частота стойкого ответа в группах пациентов, получавших такую комбинацию в качестве начального курса ПВТ, достигает 45-75%. В группе пациентов с обострением течения ХГ-С после начального курса противовирусного лечения ИФН-a и не ответивших на первый курс лечения ИФН-a частота стойкого ответа при комбинированной ПВТ может достигать 60%. Однако окончательные выводы по результатам текущих международных многоцентровых клинических исследований могут быть сделаны только после их окончания.

Комбинированное лечение ИФН-a и урсодезоксихолевой кислотой в суточной дозе 500-1000 мг [22,34,192] повышает частоту ответа на начальный курс лечения на 10-15% (в качестве основного критерия используется уровень АЛТ), особенно при наличии у больных ХГ-С признаков аутоиммунной активности. Таким же эффектом сопровождается комбинация ИФН-a с тауродезоксихолевой кислотой (500-750 мг/сутки) [52].

Исследуются возможности комбинированной противовирусной терапии, при которой в качестве компонентов, помимо рекомбинантного ИФН-a, применяются: колхицин [210], азидотимидин [213], бетаИФН [194], рекомбинантный гранулоцитостимулирующий фактор [161], нестероидные противовоспалительные препараты (теноксикам) [142], ], 6-метилпреднизолон (при смешанной криоглобулинемии II типа) [56], глицеризин (неоминофаген C, SNMC) и его компоненты. Имеются данные о высокой эффективности комбинации ИФН-a и глицеризина в отношении виремии [104,157]. В настоящее время предпринимаются попытки лечения ХГ-С ИФН-a в сочетании с препаратами, препятствующими фиброгенезу, и ингибиторами активности макрофагов, в частности D-пеницилламином. Применение D-пеницилламина, однако, может ограничиваться высокой частотой побочных эффектов (преимущественно, кожных реакций и цитопении) [50].

Представляют интерес отдельные сообщения о прекращении репликации HCV после введения иммуноглобулина в растворе с низкой рH [128], об исчезновении виремии у больных СПИДом при суперинфекции HDV, что косвенно подтверждает возможность вирусной интерференции [72].

Необходимость осторожного назначения противовирусного лечения рекИФН-a2b в отдельных группах больных подчеркивается сообщениями о нежелательных явлениях, связанных с проведением такого лечения. Так, имеются сообщения о разрыве быстро растущей ГЦК на фоне лечения ИФН [158], о возникновении аутоиммунных процессов или нарастании их активности у больных ХГ-С (индукция аутоиммунного гепатита, нарастание титров LKM-I, антифосфолипидных антител, антител к тиреоглобулину) [55,138,149,152,173], об ухудшении состояния больных ХГ-С, находящихся на гемодиализе [170], повышении риска отторжения трансплантата у пациентов после пересадки печени [74].

Побочные эффекты, развивающиеся в связи с лечением рекомбинантным ИФН-a, как отмечено в большинстве исследований, зависят в основном от дозы препарата и режима лечения. Во всех исследованиях отмечается высокая частота развития гриппоподобного синдрома у большинства больных в течение первых недель лечения рекИФН-a2b. Для подавляющей части представленных в табл. 2 побочных явлений характерна транзиторность. Степень их выраженности определяет возможность продолжения лечения или коррекции дозы, однако последнее изучено недостаточно [47,58,108,167,168,171,175,187].

На примере рандомизированного исследования трех различных режимов лечения ХГ-С [44] эта закономерность ясно прослеживается (табл. 2).

Развитие аутоиммунного тиреоидита также рассматривается в качестве побочного эффекта при проведении противовирусной терапии рекИФН-a2b. Чаще значимое повышение уровня антител к тиреоглобулину на фоне лечения рекИФН-a2b обнаруживается у больных с исходной патологией щитовидной железы [10,71]. Могут наблюдаться клинические проявления как гипо-, так и гиперфункции щитовидной железы. A.Tran и соавт. полагают, что имеет место гомология отдельных аминокислотных фрагментов протеинов HCV и щитовидной железы, и лечение рекИФН-a2b только "снимает маску" с латентно протекающего HCV-обусловленного аутоиммунного тиреоидита [167,209].

Таблица 2
Побочные эффекты при различных режимах лечения рекомбинантным ИФН-a2b(%).
Побочные эффекты	6 МЕ трижды в неделю, 12 мес.(n=59)	3 МЕ трижды в неделю, 12 мес.(n=61)	6 МЕ трижды в неделю, 6 мес.(n=54)
Гриппоподобный синдром	61	33	63
Слабость	17	28	44
Депрессия	7	17	22
Головокружения	1	3	2
Выпадение волос	2	21	24
Снижение веса (более 5 кг)	10	16	27
Лейкопения (менее 3000 /мм3)	0	16	10
Тромбоцитопения (менее 100.000/мм3)	4	7	3
Периферическая нейропатия	1	0	0
Аутоиммунный гепатит	0	1	0
Эпилептический припадок	0	1	0

Среди наиболее серьезных побочных эффектов ИФН-a в литературе упоминается возможный атерогенный эффект. P.Malaguarnera сообщает о статистически достоверном повышении сывороточных триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС), об общем росте индекса риска сердечной патологии (ХС-{липопротеиды низкой плотности}/ ХС-{липопротеиды высокой плотности}; ApoB/ApoA1) на фоне лечения ХГ ИФН-a [133]. Французские исследователи установи- ли, что на фоне лечения ИФН-a достоверно (р<0.005) увеличивается содержание сывороточных триглицеридов и снижается уровень Apo A1 сыворотки. В качестве объяснений этому факту рассматриваются гипотезы об ингибировании эндотелиального липолиза через угнетение ИФН-a активности липопротеин-липазы, о стимуляции ИФН-a синтеза триглицеридов в печени и о снижении синтеза гепатоцитами Apo A1 [117]. Противопоказания к лечению ИФН-a определяются с учетом известных побочных эффектов и риска развития описанных нежелательных явлений.

Выделяются особые группы больных ХГ-С, в которых имеет значение не только HCV-инфекция с развитием заболевания печени, но и другие заболевания и состояния, определяющие возможность назначения и коррекции курсов ПВТ.

Так, отмечается благоприятное влияние лечения ИФН-a на течение смешанной криоглобулинемии у больных, инфицированных HCV, что позволяет предполагать ее вирусную этиологию. Представляет интерес клиническое наблюдение С.Schirren и соавт. У больного на протяжении 6 лет наблюдения диагностировались: васкулит, острая уртикарная сыпь, смешанная криоглобулинемия II типа с синдромом Рейно, периферическая полинейропатия, сухой синдром, ХГ-С.

На фоне многолетнего лечения кортикостероидами состояние прогрессивно ухудшалось. С учетом наличия HCV RNA в сыворотке и криопреципитатах, картины ХГ-С, было начато лечение рИФН-a2b (3 млн МЕ трижды в неделю). На фоне ПВТ отмечена ремиссия васкулита и полинейропатии, значимое снижение количества HCV RNA в сыворотке и криопреципитатах, в дальнейшем - полная ремиссия как смешанной криоглобулинемии, так и ХГ-С [189]. В группе из 18 больных ХГ-С со смешанной криоглобулинемией II типа проводилось 12-месячное лечение рИФН-a2b, под контролем биохимических и вирусологических показателей, с морфологическим исследованием ткани печени и костного мозга. Прекращение HCV-виремии с полной ремиссией смешанной криоглобулинемии достигнуто у 4 больных [143]. Описано клиническое наблюдение больной ХГ-С с рецидивирующей сосудистой пурпурой на фоне смешанной криоглобулинемии II типа (моноклональный IgM-каппа парапротеин, поликлональные IgG) и присутствием HCV RNA в сыворотке и криопреципитатах. Терапия преднизолоном (25мг/сут) и циклофосфамидом (100 мг/сут) была безрезультатной. После начала лечения рИФН-a2b (5-3 млн МЕ, трижды в неделю) в течение 5 недель наблюдалась полная ремиссия васкулита и исчезновение криоглобулинов. На протяжении последующих 9 месяцев лечения рецидивов васкулита не наблюдалось, однако на клинико-лабораторную активность ХГ-С лечение не повлияло [66]. В исследовании R. Johnson и соавт., криоглобулинемия часто (до 59%) выявлялась у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с ХГ-С. HCV RNA обнаружена как в сыворотке, так и в криопреципитатах. На фоне 6-12 месячного лечения ИФН-a наблюдалась положительная динамика: прекращение виремии, значимое снижение протеинурии. Однако у всех больных отмечены рецидивы почечного процесса и ХГ-С после окончания курса ПВТ [107].

В группе больных злокачественными опухолями на фоне лечения цитостатиками с выявленным ХГ-С проводилось лечение рИФН-a2b в дозе 4 МЕ/м2 трижды в неделю на протяжении 6 месяцев. У половины больных отмечена нормализация уровня трансаминаз, однако прекращения виремии не удалось добиться ни у одного больного [42].

Описана отрицательная динамика в течении первичного билиарного цирроза у больных с HCV-инфекцией, по поводу которой проводилось лечение рИФН-a2b по стандартному протоколу [129].

Особый интерес представляет лечение ХГ-С у больных, перенесших трансплантацию различных органов и тканей. T. Wright и соавт. проанализированы результаты лечения ХГ-С у 18 больных после трансплантации печени. Полный ответ на проведенный курс ПВТ наблюдался у 28%, в то время как эпизоды повышения уровня трансаминаз на фоне лечения наблюдались у 72% больных. У всех больных на фоне ПВТ было отмечено снижение уровня виремии (при количественном исследовании HCV RNA), однако морфологическое исследование ткани печени в динамике не выявило существенных изменений активности печеночного процесса. После прекращения курса ПВТ у всех больных уровень HCV RNA вырос до исходного [218].

В лечении ВИЧ-инфицированных больных ХГ-С использовался рекомбинантный ИФН-a2b, 3 млн МЕ трижды в неделю, в течение 24 недель. Ремиссия печеночного процесса была достигнута у 5 из 14 пациентов, переносимость лечения была удовлетворительной, ограничения по использованию препарата определялись уровнем лимфоцитов CD4 (не менее 500) [185].

Лечение больных ХГ-С, употребляющих алкоголь более 70 г в сутки, редко приносит успех. Нормализации уровня АЛТ в исследуемой группе не отмече- но , HCV RNA исчезла у 12%. У 42% больных, употребляющих менее 70 г алкоголя в сутки, стой- ко нормализовался уровень АЛТ, у 20% исчезла из сыворотки HCV RNA. В контрольной группе (непьющие) АЛТ стойко нормализовалась у 53%, и HCV RNA исчезла у 58% больных [139,156].

Прогностические факторы при лечении ИФН-a

Прoгностические факторы ответа на лечение (predictors of response) ХГ-С в настоящее время активно изучаются и рассматриваются разными авторами в различной по значимости последовательности.

M. Rizzetto, например, считает предикторами удовлетворительного ответа на лечение ХГ-С следующие факторы: 1) короткую продолжительность заболевания и отсутствие ЦП; 2) низкое содержание железа в ткани печени (ниже 1100 mg/g); 3) низкий уровень виремии, любой генотип HCV, кроме 1 [50]. Достоверное прогнозирование результата лечения ХГ-С ИФН-a в настоящее время затруднительно. По мере обработки данных первых многоцентровых исследований эффективности интерферона-a в лечении ХГ вирусной этиологии выявились особенности ответа на противовирусную терапию в зависимости от пола и возраста. Определены некоторые биохимические, иммунологические и вирусологические критерии, на основании которых стало возможным выделение больных, у которых позитивный ответ на лечение будет более вероятен, нежели отсутствие ответа. Использование таких критериев давало возможность выделять среди больных ХГ "идеальных кандидатов" для успешного проведения противовирусной терапии. В дальнейшем некоторыми авторами были детально проанализированы как результаты крупных многоцентровых исследований, так и статистические методы, применявшиеся для обработки результатов и служившие основанием для выделения прогностических критериев. В табл. 4 приведено сравнение групп факторов для прогнозирования ответа на лечение ХГ-С, выделенных на основании результатов применения разных статистических методов.

Таблица 4
Факторы, связанные с полным ответом на лечение ИФН-a.
Статистический анализ	Благоприятные прогностические факторы
Монофакторный	Факторы, относящиеся к лечению: Доза 3 млн МЕ трижды в неделю [60,217] Нормальный вес / высокая доза [217] Демографические данные Женский пол [41] Молодой возраст [41,166,193] <ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАРКОТИКОВ В АНАМНЕЗЕ [193] Спорадические случаи [166] Короткая продолжительность заболевания [217] Гистологические данные Исходное наличие ХПГ [60,217] Отсутствие ЦП [41,186,217] Биохимические показатели Отсутствие "перегрузки железом" [166,193,215] Низкий уровень АСТ [166] Низкий уровень билирубина [166] Вирусологические данные Зависимость от генотипа [224] Низкий уровень сывороточной HCV RNA [123]
Многофакторный	Факторы, относящиеся к лечению: Вес менее 86 кг [60] Гистологические данные ХПГ [60] Отсутствие ЦП [166] Биохимические показатели Низкий уровень ферритина сыворотки [166] Нормальный уровень гамма-глутамилтранспептидазы [193] Низкий уровень желчных кислот [193] Вирусологические данные Генотип 2 HCV (по Simmonds) [212] Низкий уровень сывороточной HCV RNA [88] Наличие 5.1.1 антител (RIBA) [193]

G. Davis [58,60], M. Terada [200] отмечают не- корректность применения монофакторных статистических методов с целью выделения прогностических критериев в связи с тем, что монофакторный анализ применим только для ретроспективной обработки статистических данных и выявления потенциальных факторов в причинно-следственных отношениях. По мнению G. Davis, для выделения прогностических критериев, которые могут использоваться в дальнейших исследованиях и клинической практике, следует использовать многофакторный анализ, позволяющий с высокой точностью оценить степень истинного влияния каждого из отдельных факторов на исход процесса.

До сих пор нет окончательного понимания истинных механизмов действия ИФН. Предполагается как прямой противовирусный эффект ИФН, так и стимуляция последним иммунных процессов, приводящих к элиминации вируса.

В соответствии с имеющимися в настоящее время данными, выработаны Американский (AASLD) и Европейский (EASL) Консенсусы по лечению гепатита С. По приведенным в них рекомендациям большинству больных ХГ-С с минимальной активностью последнего не требуется немедленного назначения противовирусной терапии [49,50]. Однако около 20% больных с более высокой активностью ХГ-С имеют риск прогрессирования заболевания и развития ЦП. Этой группе больных показано лечение ИФН-a на протяжении 12-18 месяцев, результатом которого становится стойкая клинико-лабораторная ремиссия у 20% леченных. При назначении лечения ИФН следует учитывать известные прогностические факторы ответа. Оценка эффективности ПВТ должна включать клинические, морфологические, биохимические и вирусологические критерии. Продолжаются исследования, направленные на выявление факторов, определяющих ответ на ПВТ. Не обоснованы критерии отбора больных для проведения противовирусного лечения. В частности, нет единодушного мнения в отношении исходно нормальных значений трансаминаз, как показания к ПВТ, в том числе при репликации HCV. Остается открытым вопрос о целесообразности продолжения начального курса лечения ИФНa у больных, не ответивших на него в ранние сроки .

Неясным остается феномен "ускользания" (escape) HCV от влияния ПВТ, его связь с режимом лечения и дозами препаратов, окончательно не установлено влияние доминирующего у больного генотипа HCV на исход противовирусного лечения. Эффективность подавления репликации HCV определяется, возможно, именно высокой частотой мутаций, реализующихся в "ускользании" вируса от действия различных химиопрепаратов, иммуномодуляторов или их комбинаций [51,70,125,167,203]. С другой стороны, имеются данные о близкой возможности клинических испытаний ингибиторов протеиназ HCV, в частности, ингибиторов NS3-протеиназы, названной "ахиллесовой пятой" HCV [125]. Создание моноклональных антител против HCV в настоящее время признано нецелесообразным в связи с гипервариабельностью генома HCV и низкой иммуногенностью стандартных сывороток [54,144,226]. Aктивно ведется поиск ингибиторов репликации HCV, основной механизм действия которых направлен на подавление активности ферментов, обеспечивающих трансляцию или участвующих в сборке вирионов HCV (NS3 геликаза; NS5B РНК-зависимая РНК-полимераза; рибосомосвязывающий сайт, расположенный в 5'-нетранслируемой области РНК) [167]. В ближайшем же будущем, по мнению большинства авторов, в лечении ХГ-С будут доминировать комбинации ИФН-a с аналогами нуклеозидов (в первую очередь, с рибавирином) и, возможно, стимуляторы Т-хелперов или цитотоксических Т-лимфоцитов, интерлейкины раличных классов [58,71,77,78,203]. Перспективна комбинация ИФН-a с урсодезоксихолевой кислотой [167].

Серьезными факторами, влияющими на решение о начале лечения, представляются относительно невысокая частота стойкого полного ответа (5-40%) и вероятность обострения ХГ-С в ранние сроки после прекращения лечения (до 60%), что служит поводом для повторного курса ПВТ. Выявление и обоснование прогностических факторов эффективности лечения ХГ-С имеет экономическое и социальное значение. Высокая стоимость препаратов ИФН-a не позволяет пренебрегать при назначении лечения ХГ-С критерием "стоимость-эффективность", при этом должны приниматься во внимание так называемые прямые и непрямые расходы.

Перспективы изучения и лечения ХГ-С определяются, в первую очередь, реальными достижениями молекулярной биологии, молекулярной иммунологии и генетики.

Далее...