Карпов В.В.

Медицинский факультет Российского университета Дружбы народов, Институт аллергологии и клинической иммунологии, г. Москва, Российская Федерация

В начало...

Лечение ХГ-С интерфероном-a

Идея подавления активности воспалительного процесса в ткани печени была основой первых попыток лечения ХГ-С. Но нестероидные противовоспалительные препараты были исключены из ряда применяемых для лечения ХГ-С в связи с их крайне низкой эффективностью при изолированном применении [21,58,77]. Результаты проведенных исследований позволили сделать вывод о низкой эффективности коротких курсов кортикостероидов в лечении ХГ-С [76,196]. Подтвердились данные о быстром прогрессировании ЦП-C на фоне иммуносупрессивной терапии, усиливающей репликацию HCV [60,196].

Попытки лечения ХГ-С ацикловиром продемонстстрировали отсутствие эффективности подобных препаратов [160]. В настоящее время продолжаются исследования влияния на течение ХГ-С монотерапии урсодезоксихолевой и тауроурсодезоксихолевой кис- лотой [52,174,192], рибавирином [79,115,206], нативным бета-интерфероном [40,120,147] и другими препаратами но, по данным большинства авторов, эффективность лечения ХГ-С вышеперечисленными средствами крайне низка.

Интерфероны (ИФН) были открыты A. Isaaks и J. Lindenmann. В первой работе, посвященной биологии интерферонов (1957 г.), отмечена разнородность этой группы биологически активных веществ белковой природы, различное их происхождение и установлена способность клеток-эукариотов вырабатывать различные интерфероны на разные стимулы [103]. Установлен спектр активности интерферонов: антипролиферативный, иммуномодуляторный, противовирусный и определяющий дифференциацию клеток эффекты [32, 184].

Выделяют три основные группы интерферонов: a, b и g. Все интерфероны представляют собой полипептиды, состоящие из 145-166 аминокислот, имеющие молекулярную массу 17-20 тысяч дальтон [6,207]. Наиболее эффективными и коммерчески доступными стали две основных группы препаратов ИФН-a: донорские (нативные) - лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН-a и высокоочищенные рекомбинантные - рекИФН-a2a, рекИФН-a2b.

Первое упоминание в литературе о лечении ИФН-a ХГ относится к 1976г.: применение человеческого лейкоцитарного ИФН-a в лечении ХГ, обусловленного инфицированием вирусом гепатита В, описано H.Greenberg и соавт.[86]. В начале 80-х гг. проводились доклинические испытания эффективности ИФН [151,211]. Первая работа о лечении ХГ-С ИФН-a опубликована J. Hoofnagle и соавт. в 1986 г.[95]. Десять больных получали ИФН-a в дозе от 0.5 до 5 млн МЕ, единственным негистологическим маркером активности ХГ служила АЛТ. В этом исследовании было продемонстрировано, что: 1) альфа-ИФН эффективен в меньших дозах, нежели использовавшиеся ранее дозы ИФН для лечения ХГ-В и ХГ-D; 2) снижение уровней сывороточной АЛТ в начале лечения ИФН предполагает наличие противовирусного эффекта препарата и, следовательно, свидетельствует о вирусной этиологии заболевания; 3) характерным является развитие рецидивов болезни после прекращения лечения, что может свидетельствовать об отсутствии успеха в элиминации предполагаемого вирусного агента.

В течение последующих четырех лет было проведено 4 рандомизированных контролированных исследования с идентичными протоколами. Оценивалась эффективность интерферона-a в дозе 3 млн МЕ , трижды в неделю, на протяжении 6 месяцев.

Несмотря на то, что эти исследования проводились в разных географических регионах, их результаты оказались близкими. В частности, у 42% больных была отмечена нормализация уровней трансаминаз, что в течение некоторого времени рассматривалось большинством авторов в качестве эквивалента "полного ответа" [41,59,136,186].

С появлением высокочувствительных и специфичных методов выявления антител к HCV и HCV RNA стала очевидной связь "биохимического ответа" (снижения уровня АЛТ) сыворотки с прекращением или снижением виремии до уровня, недоступного для определения с помощью существующих высокочувствительных методов. Таким образом, был сделан вывод о связи начального ответа на ИФН с противовирусной активностью последнего. Однако высокая частота рецидивов подтвердила давнее предположение о том, что ИФН не способен уничтожить вирус, который продолжает персистировать как в сыворотке крови и ткани печени, так и в других органах и тканях (в том числе в мононуклеарах периферической крови, т.е. в иммунонеприкосновенной зоне) [83,211]. Представляют также интерес сообщения о возможности процесса регенерации гепатоцитов при лечении ХГ-С ИФН-a: в гепатоцитах больных, леченных ИФН, определяется экспрессия ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) [89].

В настоящее время принято считать, что положительный эффект ИФН у больных ХГ-С связан с подавлением репликации вируса и его патогенной активности, а не с уничтожением HCV, которое можно бы было считать полным излечением [58,194]. Динамичное развитие технологии рекомбинантных ДНК привело в конце 70-х гг. к возможности клонирования человеческих генов, определяющих продукцию интерферонов, в частности ИФН-a, в культуре E. coli [85,151]. В настоящее время известно , по меньшей мере, 16 различных подтипов ИФН- a: ДНК-секвенирование проведено для большинства известных молекул ИФН-a. Три из них - альфа-2а, альфа-2b и альфа-2с (отличающиеся последовательностью аминокислот в 23-й и 34-й позиции) выделены в качестве наиболее перспективных, разработана технология высокой степени их очистки. Ген, кодирующий ИФН-a2b, описан M.Streuli и соавт. в 1980 г. ИФН-a2b состоит из 165 аминокислот, имеет молекулярную массу 19.300 дальтон и изоэлектрическую точку около 6.0 [197]. Препарат рекИФН-a2b, производимый Schering-Plough Corporation (США), отвечает стандартам ВОЗ для интерферонов [85,102,151].

Установлено, что рекИФН-a2b отличается от рекИФН-a2а отсутствием в 23-й позиции аминокислотной последовательности одной аминокислоты - N-терминального метионина [151]. Этим объясняется менее частое появление у пациентов, получающих лечение, антител к вводимому рекИФН-a2b [23,24,211]. Нейтрализующие антитела (НА) и связывающие антитела (СА) к рекИФН-a2 выявляются при помощи гемагглютинации в культуре WISH-клеток и ИФА соответственно. По данным ряда авторов, частота обнаружения НА существенно выше у больных на фоне лечения ХГ-С рекИФН-a2а, при этом частота рецидивов заболевания и клиническая резистентность к лечению в этой группе также были выше по сравнению с контролем [23]. Предполагается, что высокий уровень НА может обусловливать резистентность к выбранному типу рекИФН-a и требует смены препарата ИФН [23]. Определенных закономерностей влияния СА на результат противовирусного лечения рекИФН-a не выявлено. СА обнаруживаются у больных, не ответивших на лечение рекИФН-a в более ранние сроки, однако с той же частотой, что и у ответивших. Cуждение о роли НА и СА при лечении ХГ-С препаратами рекИФН-a требует дальнейшего изучения данного феномена [60,71,167].

В большом количестве контролированных, стандартизированных и рандомизированных исследований были подтверждены все основные выводы первого оригинального исследования. В США на основании результатов первого исследования доза 3 млн МЕ рекИФН-a2b, трижды в неделю в течение 6 месяцев стала стандартной для первичного курса противовирусной терапии ХГ-С [49,58].

С учетом полученных данных были определены цели, которые преследуются при проведении противовирусной терапии ИФН-a [202], нашедшие отражение в критериях оценки ответа больного на противовирусное лечение. Критериями полноты ответа на противовирусное лечение большинство авторов считают:

1) нормализацию (или снижение на 50% и более) уровня сывороточной АЛТ, отражающего активность цитолитических процессов в печени;

2) исчезновение сывороточной HCV RNA, обнаружение которой свидетельствует о продолжающейся репликации вируса;

3) позитивные изменения морфологической картины при повторном (в связи с окончанием курса лечения) исследовании ткани печени (снижение активности иммуновоспалительного процесса) [49, 50, 58, 71, 135, 217].

В последние годы намечается тенденция отказа от повторных биопсий печени (но не исходного гистологического исследования) по окончании курса противовирусного лечения. Большинство исследователей полагает, что ранняя повторная биопсия нецелесообразна [49,50] в связи с относительно высокой частотой обострений (до 60%) и необходимостью проведения повторного курса ПВТ, позволяющей увеличить частоту ответа на лечение.

В настоящее время общепринятые критерии оценки ответа на противовирусное лечение ХГ-С основаны на определении уровней трансаминаз (в частности АЛТ -"суррогатного" маркера активности печеночного процесса ) и HCV RNA в сыворотке крови [204].

Полный ответ определяется нормализацией уровня АЛТ и отсутствием виремии после прекращения лечения. Стойкий полный ответ - нормальный уровень АЛТ и отсутствие виремии в течение 6 месяцев и более по окончании лечения.

Частичный ответ характеризуется снижением уровня АЛТ на 50% (без нормализации) при сохраняющейся виремии.

Отсутствие ответа констатируется при отсутствии значимого снижения уровней трансаминаз и сохраняющейся виремии.

В качестве преходящего ответа рассматривается вариант развития рецидива - подъем уровня АЛТ и появления виремии в сроки до 6 месяцев после окончания курса лечения.

Выделяется ответ по типу "цитолитического криза" - подъем уровней трансаминаз на фоне лечения при сохраняющейся виремии. В основе этого феномена лежит гибель инфицированных HCV гепатоцитов под влиянием стимулированных ИФН Т-цитотоксических лимфоцитов. В большинстве случаев цитолитический криз развивается на 4-12-й неделях лечения и трактуется как благоприятный прогностический признак, связанный с ранней элиминацией виру- са. По данным разных авторов, он наблюдается у 6-27% больных, получающих лечение ИФН-a [28, 11 0, 122, 124, 178, 183].

Результаты ряда исследований, доказывающих связь "биохимического" ответа с благоприятными морфологическими изменениями в ткани печени у больных ХГ-С, получавших лечение рекИФН, представлены в табл.1.

Таблица 1.
Биохимические и морфологические изменения у больных ХГ-С, получавших лечение ИФН-a
Автор, год, источник	Количество больных	Дозы (млн МЕ)/режим(введений в неделю)	Продолжительность, недель	% больных с нормализацией уровня АЛТ	% больных со стойким ответом (через 6 мес. после окончания лечения)	Гистологическое улучшение	Наличие контрольной группы
Davis, 1989 [59]	58	3/3	24	45	-	+	+
Saracco, 1990 [186]	26	3/3	24	69	-	+	+
Marcellin, 1991[135]	18	3/3	24	72	-	+	+
Cimino, 1991 [47]	33	3/3	24	52	-	+	+
Causse, 1991 [41]	28	3/3	24	56	-	+	+
Colombo, 1991 [48]	35	6-3-6	48	89	-	+	+
Jouet,1994 [108]	37	3-1/3	48	59	40	-	-
Piazza, 1993 [168]	24	3/3	48	58	37	-	-
Poynard, 1993 [171]	103	3/3	72	54	-	-	-
Reichard, 1994 [175]	40	3/3	60	60	37	-	-
Hwang, 1995 [98]	50	3/3	24	76	-	-	+
"-" нет данных.

В связи с большим объемом данных проведенных исследований не представляется возможным привести детализированные результаты каждого из этих исследований в отдельности. Для обработки и обобщения результатов таких исследований, как правило, используется мета-анализ, позволяющий выделить и обобщить наиболее значимые сравнимые данные.

Далее...