Научная Сеть >> Хронический гепатит C

С появлением возможностей идентификации вирусов, обусловливающих развитие хронического гепатита (ХГ), была выявлена значительная часть больных ХГ, как предполагалось, вирусной этиологии, обозначенная как группа больных ХГ ни А, ни В [64]. В 1989 г. M. Houghton и соавт. было сообщено об идентификации и секвенировании генетического материала нового инфекционного агента, названного вирусом гепатита С (HCV), ответственного за подавляющее большинство (90%) случаев ХГ, ранее обозначаемых как "ни А, ни В" [97,179,71]. Тогда же были разработаны первые тест-системы на базе иммуноферментного анализа (ИФА) и рекомбинантного иммуноблоттинга (RIBA) для выявления антител к HCV (HCV Ab, или Anti-HCV) [61,67,119,179]. В дальнейшем на основе достижений молекулярной биологии (технология рекомбинантных ДНК - 1985 г.), появилась возможность определения в биологических жидкостях и тканях РНК вируса гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [46].

Установлено, что HCV является РНК-содержащим вирусом шаровидной формы (ядерная структура - РНК и ферменты, окруженные двойной мембраной), размеры которого находятся в пределах 30- 38 нм [225]. РНК вируса гепатита С содержит, по меньшей мере, 10 тысяч нуклеотидов. Геном вируса отличается высокой вариабельностью, чем и объясняется значительное количество генотипов HCV и "квазивидов", спектр которых постоянно расширяется с выявлением новых вариантов организации генома вируса [69,198,226]. Популяции HCV даже в одном географическом регионе чрезвычайно гетерогенны [43,90]. Создание эффективной вакцины против HCV осложнено, преимущественно, высокой степенью гетерогенности геномов HCV и короткими сроками пребывания пула антител в системной циркуляции вакцинированных экспериментальных животных (шимпанзе) [35,53,54,144]. В настоящее время распространено несколько рабочих классификаций HCV c учетом генотипа вируса: проект универсальной классификации (6 основных генотипов), классификации по Houghton-Cha, Simmonds-Chan [195], Okamoto-Mori [155], Enomoto[69]. Так, по классификации Simmonds, в США наибольшее распространение имеет HCV c генотипом 1а, в Японии - 1b, 2а и 2b, в Великобритании - 3, Северной и Центральной Африке, на Аравийском полуострове - 4 [85].

В Европейской части бывшего СССР наиболее распространен генотип 1b [4,8]. Принадлежность HCV к определенному семейству вирусов окончательно не определена. Отмечено сходство HCV с вирусами семейства Flaviviridae, в то же время по ряду признаков HCV может быть отнесен и к Pestiviridae [146,226].

В настоящее время доказано, что HCV передается парентеральным путем, схожим с таковым для вируса гепатита В. Достоверно установлено наличие вируса в крови и ее компонентах, полученных у доноров, инфицированных HCV. Доля посттрансфузионного гепатита С составляет, по данным большинства авторов, от 20 до 80% случаев инфицирования HCV в различных странах [70]. В то же время риск инфицирования резко возрастает при учащении манипуляций с медицинским инструментарием, оборудованием и расходными материалами, не подвергающимися должной степени стерилизации, при частых игловых вмешательствах, инвазивных исследованиях и процедурах. Особую группу инфицированных составляют наркоманы, вводящие наркотики внутривенно, и обладатели татуировок. В соответствии с путем передачи HCV выделены группы высокого риска инфицирования (наркоманы, медицинский персонал, больные в отделениях гемодиализа, больные гемофилией и т.д.). Спорадические случаи инфицирования HCV могут объясняться, в частности, тем, что HCV PНК обнаруживается также в слюне и других биологических жидкостях у больных с репликацией HCV [36, 70,71].

Заболеваемость ХГ-С прямо коррелирует с распространенностью HCV-инфекции. Распространенность HCV-инфекции варьирует от 0,3% (Бельгия) [61] до 14,5% (Камерун) [153]. В некоторых японских деревнях до 50% жителей инфицировано HCV [35]. В мире насчитывается от 500 до 700 миллионов носителей HCV [53,71,179]. Средний возраст HCV-инфицированных - 30-40 лет. По данным различных авторов, у 60-90% инфицированных HCV при естественном течении заболевания развиваются хронические заболевания печени: ХГ-С, ЦП-С [140,141]. Высокая степень хронизации, преимущественно молодой возраст инфицированных HCV и больных ХГ-С обусловливают серьезную социальную значимость HCV-инфекции.

Прогрессирование ХГ-С считается медленным.

На фоне скудной симптоматики или полного отсутствия последней средний период от предполагаемого времени инфицирования до установления диагноза ХГ-С занимает, в среднем, до 10 лет [20,108]. У 30-60% больных ХГ-С в последующие 10-30 лет формируется ЦП [113,154]. Больные ЦП-С имеют высокий риск развития ГЦК после появления признаков формирования ЦП. Ранее считалось, что до 70% случаев ГЦК обусловлено инфицированием HCV [113], однако последние данные свидетельствуют о том, что HCV является причиной ГЦК в 15-20% случаев [71,154]. В исследовании, проведенном S. Hadziyannis и соавт., было проанализировано 503 случая ГЦК (у жителей Англии, Франции, Германии, Греции, Италии и Испании). У 40% больных выявлялись anti-HCV, причем репликация HCV с преобладанием генотипа 1b (80%) имела место в 89% случаев в этой группе. HCV ДНК в ткани печени была обнаружена у 78% больных с ГЦК [87].

Персистенция вируса у большинства инфицированных HCV находит отражение в преходящем повышении уровней трансаминаз сыворотки по прошествии полугода и более после предполагаемого момента инфицирования HCV [18,33]. Некоторыми авторами предлагается упрощенный анализ моделей изменения уровней АЛТ в качестве прогностического фактора хронизации вирусного гепатита С: самостоятельное разрешение ОВГ-С с низкой вероятностью хронизации предполагается, если исходно наблюдается очень высокий уровень сывороточной АЛТ (пик) с последующим быстрым снижением до нормальных значений. В том случае, когда наблюдаются множественные подъемы и снижения до нормы уровней АЛТ (флюктуация), обычным представляется исход в ХГ-С. При образовании "плато" в уровне сывороточной АЛТ, находящегося выше границы нормы, речь несомненно идет о хронизации печеночного процесса [33, 202].

Естественное течение ХГ-С может варьировать, в частности, выделяются три основных клинических варианта: с частыми обострениями (рецидивирующее течение), медленно прогрессирующее без обострений и бессимптомное. Для первого характерны флюктуирующие уровни сывороточных АЛТ и HCV ДНК, вариабельность гистологической картины. Второй вариант характеризуется незначительным повышением уровня трансаминаз сыворотки; как правило, HCV ДНК обнаруживается в сыворотке длительное время, гистологическая картина также вариабельна [71,131]. О бессимптомном течении ХГ-С обычно упоминают при обсуждении так называемого "здорового носительства" HCV, хотя терминологически последнее, по мнению некоторых авторов, несостоятельно и не может отражать истинного состояния инфицированного HCV, поскольку нормальный уровень АЛТ не является критерием отсутствия активности процесса в печени, а при морфологическом исследовании ткани печени "здоровых носителей" чаще выявляются изменения, характерные как для ХГ различной степени активности, так и, в ряде случаев, для ЦП [18].

Патогенез ХГ-С не ясен [49,50,53,83,95,167]. Об- суждаются два основных варианта реализации патогенных свойств HCV: прямой цитопатический эффект HCV ("факторы инфекта") и иммунопатологические механизмы ("факторы хозяина"). Единодушно признается существование обоих патогенетических факторов, однако разные авторы придерживаются разных точек зрения на удельный вес и преобладание каждого из них в общей картине патологии, обусловленной инфицированием HCV [29,78,95]. К "факторам хозяина", возможно, определяющим характер течения HCV-инфекции, следует отнести и профиль антигенов гистосовместимости: доказана связь между HLA-гаплотипом и возможностями иммунного ответа влиять на исход HCV-инфекции. Наличие HLA-DR5, по данным некоторых авторов, играет протективную роль при HCV-инфекции и сопутствует более мягкому, бессимптомному течению заболевания с минимальными изменениями в ткани печени [163]. Тесная связь HCV с развитием аутоиммунного гепатита подвергалась до последнего времени сомнениям, поскольку данные первых исследований в этой области были искажены значительным количеством ложнопозитивных результатов при исследовании антител к HCV (невысокая специфичность первого поколения тест-систем; наличие сопутствующего фактора IgG)[130]. В то же время несомненна теснейшая связь HCV-инфекции и аутоиммунного гепатита II типа, характеризующегося обнаружением в 44-86% случаев печеночно-почечных микросомальных антител I типа (anti-LKM1) [126,130,205]. Доказана выраженная гомология специфических ядерных белков HCV и мембранных пептидов хозяина, определяющих активацию иммунного ответа на HCV-специфический GOR-аутоэпитоп. В настоящее время идентифицирован ряд клеточных рецепторных структур человека, идентичных антигенным структурам HCV, что дает основания говорить о роли антигенного перекреста в развитии аутоиммунных процессов при хронической HCV-инфекции [26,33]. У больных ХГ, серопозитивных по антинуклеарным антителам (ANA) и антителам к гладкой мускулатуре (SMA), рекомендуется исследование анти-HCV c использованием высокоспецифического иммуноблоттинга (RIBA III) [29,67]. Концепцию ведущей роли иммунопатологических механизмов в развитии ХГ-С подтверждает также связь цитотоксических Т-клеток и HLA-I с некрозом гепатоцитов при ХГ-С [63]. Ранее цитотоксические Т-клетки, сенсибилизированные к неструктурным регионам HCV, были выделены и клонированы из печеночной ткани инфицированных HCV, что доказывает роль иммунопатологического фактора в этиологии печеночных некрозов [109]. С другой стороны, обширные изменения, часто наблюдаемые в тканях, инфицированных HCV, и относительно низкая концентрация лимфоцитов в зоне повреждения дают основания предполагать наличие прямого цитопатического эффекта HCV [55, 62].

Обнаружение HCV RNA (как "плюс"-, так и "минус"-цепей) в периферических мононуклеарах дает основания предполагать наличие резервуара HCV в иммунонеприкосновенной зоне, что может обусловливать как развитие внепеченочных проявлений HCV-инфекции, так и резистентность к ПВТ, высокую частоту рецидивов ХГ-С. Данные о роли периферических мононуклеаров противоречивы, и этот вопрос находится в стадии изучения [148, 159, 164, 1 83, 216].

Отмечается роль HCV как фактора, непосредственно стимулирующего эндогенную продукцию ИФН. В частности, доказана роль HCV как индуктора гена р44, входящего в группу генов, определяю щих выработку ИФН-a и -b. Однако уровень эндогенного ИФН, как предполагается, слишком низок, чтобы обеспечить элиминацию HCV [112].

Далее...

Иммунопатология. Аллергология. Инфектология

Написать комментарий