Центр физиолого-биохимических проблем, Киев, Москва

Определенная дискуссия существует по вопросу действия антидепрессантов (АД) при тревожности (Т) и анксиолитиков (АЛ) при депрессии (Д) - Бобров, 1998. На сегодняшний день очевидно, что не только симптоматически, но и по своим нейробиологическим основам Т и Д во многом сходны. Особый интерес вызывает то, что некоторые АД проявляют эффекты АЛ, и наоборот. По Nutt (1991), эффективность АД в терапии Т и Д может быть связана с несколькими причинами.

Во-первых, Т и Д могут возникать под влиянием стресса различной природы в виде континуума Стресс-Тревога-Депрессия. (Рис. 1а). В таком случае АД могли "обрывать" первую часть цепочки и, следовательно, приводить одновременно к эффектам АЛ и АД.

Рисунок 1 (а-г). Стресс, тревожность, депрессия и коморбидность (концепции)

    Во-вторых, Т и Д часто бывают вторичными по отношению друг к другу, и поэтому АД, купируя Д, приведут к опосредованному анксиолизису. Существуют клинические данные о том, что некоторые АД могут быть эффективны при терапии Т, не осложненной Д. Rickels et al. (1993) показали также, что седативные эффекты АД имипрамина и тразодона не связаны с их анксиолитическим профилем, а некоторые АД были даже более эффективны при снятии психических симптомов Т, чем АЛ (которые оказывали более выраженные эффекты лишь в отношении соматических проявлений данной патологии).

В-третьих, для Т и Д давно обсуждается концепция "одна патология - разные проявления", основанная на том, что умеренные Т и Д симптомологически почти не различаются, и сосуществуют в виде т.н. общего невротического синдрома (по Tyrer, 1991). Иными словами, Т и Д могут обладать сходными патологическими механизмами, одинаково чувствительными как к АЛ, так и АД (или, по крайней мере, могут иметь общее патогенетическое звено - см. о системных механизмах психопатологий у Крыжановского, 1996). Данной точке зрения не противоречат медико-генетические исследования Т и Д, указывающие на то, что данные патологии могут иметь общую генетическую предрасположенность, и что уровень внешнего стрессора может быть определяющим фактором для развития патологии по пути Т или Д (Rickels et al., 1993), Рис. 1г.

Наконец, наиболее вероятным объяснением анксиолитичности АД, по мнению Nutt (1991), может служить точка зрения о том, что Т и Д представляют собой все-таки биологически различные патологические состояния, в которых по-разному задействованы АД-чувствительные медиаторные механизмы. Например, избыток норадренергической активности мозга считается фактором развития Т, а ее нехватка - причиной Д (Nutt, Glue, 1989). Соответственно, первые дозы АД-трициклика вызовут усиление норадренергической трансмиссии (и, в результате, Т), а хронические дозы приведут к адаптивной стабилизации норадренергической активности (и, соответственно, анксиолизису). При этом любопытно, что избыток норадренергической трансмиссии вызывается в мозге, в основном, неспецифическими физическими факторами стресса, тогда как биологически более значимые "тревожные" факторы связаны с участием иных, дофаминергических механизмов (Hamon, 1994). Любопытно и то, что умеренная и сильная стимуляция норадренергических областей мозга приводит к Т, а слабая стимуляция - к усилению внимания организма (Coupland, Nutt, 1995). Не исключено, что последний механизм может явиться биологическим триггером, переключающим при стрессе реагирование по типу Т или Д (Рис. 2).

Рисунок 2. Мультифакторная концепция тревожности и депрессии

    Тот известный факт, что различные анксиотропные лиганды по-разному действуют на пациентов и нормальный контроль, указывает на то, что при патологии могут происходить изменения самих мозговых рецепторов (например, Nutt et al., 1994). Аналогичная ситуация, скорее всего, возникает и при Д. Соответственно, под влиянием Т измененные нейрональные рецепторы могут стать более чувствительными к АД, приводя к АЛ-подобным эффектам последних (и наоборот - при Д рецепторы могут изменить свои свойства и стать более чувствительными к АЛ), Рисунок 2.

Еще один интересный (но гораздо реже обсуждаемый) вопрос заключается в том, бывают ли АЛ полезны при терапии Д? Так, существует точка зрения, что ГАМК-ергические механизмы могут быть вовлечены в патогенез не только Т, но и Д (Haefely, 1992). В частности, отмечается изменение динамики выделения и метаболизма ГАМК в мозге у животных в экспериментальных условиях Д, а также снижение уровня ГАМК в спинномозговой жидкости у пациентов с Д. Данная точка зрения встречает справедливую критику в работах многих авторов (там же), однако находит подтверждение в работах на животных при использовании ГАМК-позитивных АЛ в модели депрессивно-подобного поведения (Белозерцева, Андреев, 1997). С одной стороны, положительный ответ может быть дан с позиций возможного опосредованного "вторичного" позитивного действия (см. выше). С другой стороны, можно допустить АД-подобный характер действия ГАМК-тропных АЛ в силу того, что в мозге нейроны, содержащие классические депрессогенные факторы (норадреналин, дофамин и серотонин), находятся под тормозным воздействием ГАМК-ергических нейронов (усиление ГАМК-трансмиссии в которых приведет к изменениям в других медиаторных системах).

Вообще, проблема поиска новых АЛ в последнее время становится idea-fix современной психофармакологии, что связано с известными ограничениями на использование традиционных ГАМК-ергических бензодиазепиновых АЛ. С другой стороны, более быстрое действие бензодиазепинов и отсутствие поведенческой токсичности при использовании по-прежнему делают их предпочтительными при терапии Т по сравнению с АД. Впрочем, предлагаются и другие подходы - например, использовать частичные агонисты вместо классических бензодиазепинов (отсутствуют или маловыражены седативность, привыкание, потенциация алкоголем, эффекты при отмене, амнестические свойства и возможность злоупотребления) Potocar, Nutt (1994). Использование с этой целью небензодиазепиновых АЛ "медленного действия", вероятно, приводит не столько к немедленным нейрохимическим изменениям, сколько к долговременной перестройке системы функционирования рецепторов, а также возможным когнитивным адаптациям.

В этой связи в последнее время особую популярность приобретает т.н. мембранная концепция терапии Т, при которой мишенью действия АЛ становится не рецептор нейромедиатора, а клеточная мембрана. Безусловно, определенная логика имеется и в данном подходе, ведь именно процессы в мембране не только влияют на активность рецепторов, но и могут запускать процессы клеточной сигнализации, в т.ч. активировать систему вторичных мессенджеров, инициировать экспрессию отдельных генов и т.д. Вероятно, при разработке не только новых АЛ, но и новых АД следует уделить внимание поиску агентов с мембранотропными свойствами.

Вообще, следует отметить существование временных различий при терапии Т и Д. Так, при терапии Т эффективны препараты быстрого (АЛ) и медленного (АД) действия, тогда как при терапии Д препараты (АЛ и АД) обладают медленным действием. Вероятно, имеет смысл исследовать возможность оказания препаратами "быстрого" антидепрессантного действия и пересмотреть взгляд на АД как на препараты исключительно хронического типа действия. Вероятно, как и в случае Т, имеет клиническую привлекательность идея иметь быстродействующий АД.

Немаловажной является и еще одна теоретическая проблема. Для бензодиазепиновых рецепторов хорошо известно существование лигандов, относящихся к категории т.н. инверсных агонистов и проявляющих активные анксиотропные свойства. Теоретически имеются основания полагать, что подобные инверсные лиганды-агонисты могут существовать не только для бензодиазепиновых, но и для нейрональных рецепторов других классов (Nutt, Linnoila, 1998), в т.ч. тех, которые вовлечены в патогенез Т и Д. Соответственно, можно ожидать, что инверсно-агонистические свойства серотонин- или норадренергических препаратов (с учетом роли данных систем в развитии Т и Д) могут привести к появлению новых АЛ, АД или даже АД со свойствами АЛ. В попытках спрогнозировать возможные пути поиска препаратов с одновременными эффектами АД и АЛ, можно предположить, что такие препараты могут обладать комплексными мембрано- и рецептор-тропными свойствами (например, одновременно проявлять свои мембранотропные свойства АЛ) в сочетании с рецепторными эффектами АД (или наоборот).

В таком случае создание препарата с одновременными свойствами АД и АЛ (основанными на различных механизмах действия) является чрезвычайно важным при комплексной терапии Т и Д. Любопытно, однако, насколько будет проницаемым для подобной препарата-"химеры" гемато-энцефалический барьер? Вероятно, однако, можно повлиять на фармакодинамику препаратов путем изменения их химической структуры, повышающего тропность препаратов.

Пытаясь найти ответ на вопрос о том, что такое Т или Д, некоторые авторы справедливо указывают на существование многочисленных систематик, не имеющих отношения к собственно специфике патологических процессов в ЦНС (Смулевич и др., 1996). Так, в основе систематик Д могут лежать: соотношение с дополнительными симптомами; психологические механизмы; показатели ответа на терапию; нозоологические характеристики и т.д. Таким образом, при анализе Т и Д у человека приходится сталкиваться с целым набором накладывающихся и активно взаимодействующих факторов, в т.ч. физиологических, когнитивных, социальных и т.д. Все это еще более затрудняет понимание тех биологических основ, которые вызывают данные патологии ЦНС. Поэтому применение животных моделей Т и Д представляется крайне перспективным как подход, позволяющий (зачастую лучше, чем в клинике) "обнажить" биологические процессы патогенеза.

В своей класической работе по моделированию Д у животных Porsolt et al. (1977) указывают на то, что использование модели вынужденного плавания может быть надежным тестом для скринига АД, поскольку АЛ в данной модели не оказываются эффективными; другие же модели оказываются нечувствительными к АД (Калуев, 1998). Интересно, однако, что различные современные животные модели депрессивного поведения в той или иной степени позволяют регистрировать уровень Т (см. концепцию моделей-гибридов в Калуев, 1999), позволяя в ходе рутинного биоскрининга выявлять новые АД с АЛ-активностью и наоборот. Проблема, однако, заключается в том, что эффективность препаратов в животных моделях часто не совпадает с их клинической эффективностью. Potocar, Nutt (1994) предлагают несколько возможных объяснений этому факту, в т.ч. более высокий уровень Т и Д, применяемый в животных моделях; больший адаптивный "рецепторный" потенциал ЦНС человека по сравнению с мозгом животных; большая чувствительность отделов мозга человека к различным воздействиям в силу большей эволюционной продвинутости; а также возможные различия в чувствительности рецепторов у животных и человека. Понимание этих аспектов, безусловно, приблизит нас к появлению новых АЛ и АД.

Впрочем, как это часто бывает в хороших детективах, решение проблемы зачастую бывает неожиданным, и отнюдь не вытекает из логики всех предшествующих событий. Ранее автором (Kalueff, Nutt, 1997) уже высказывались идеи о том, что "когнитивная" фармакотерапия может быть чрезвычайно полезна при Т (и Д). Промнестики могут "вторично" снизить тревожность за счет фиксации приятных воспоминаний и т.д. во время ремиссий, тогда как амнестики в малых дозах могут быть полезны для ослабления негативных воспоминаний в период обострения Т и особенно Д. Процессы памяти представляют поистине terra incognita для искателей новых АЛ и АД. Так, например, среди препаратов-ноотропов (избирательно влияющих на память) недавно были обнаружены препараты со свойствами АЛ (Бондаренко и др. 1999). Теоретически отнюдь не исколючено, что среди таких препаратов могут быть найдены и новые АД.

Литература
А.С.Бодров (1998) Тревога и депрессия в аспекте внутрифазового синдромокинеза (опыт монотерапии кассаданом) // Социальная и клиническая психиатрия, 5,137-142.

Н.А.Бондаренко, О.Н.Бондаренко, И.Ю.Малышев, А.Ф.Ванин, Е.Б.Манухина (1999) Роль оксида азота в центральных дофаминергических механизмах эмоционального стресса. В: Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии, С-Петербург, Политехника, с. 30.

И.В.Белозерцева, Б.В.Андреев (1997) Фармако-этологическое изучение ГАМК-ергических механизмов регуляции депрессивноподобного поведения мышей // ЖВНД, 47, 6, 1024-1031.

А.В.Калуев (1998) Проблемы изучения стрессорного поведения. Киев, CSF, 134 c.

А.В.Калуев (1999) Краткий глоссарий терминов в области фармакоэтологии тревожности. Киев, CSF, 75 c.

Г.Н.Крыжановский (1996) Системные механизмы нервных и психических расстройств // Журнал психиатрии и неврологии им. Корсакова, 6, 5-11.

С.Н.Мосолов (1998) Клиническая фармакология антидепрессантов // Терапевтический архив, 10, 71-76.

А.Б.Смулевич и др. (1996) К психопатологической структуре депрессий // Журнал психиатрии и неврологии им. Корсакова, 3, 12-19.

P.Blier, C.De Montigny (1994) Current advances and trends in the treatment of depression // TIPS, 15, 220-226.

N.Coupland, D.J.Nutt (1995) Neurobiology of anxiety and panic. In: Cholecystokinin and Anxiety, Ed. J.Bradwein, E.Vasar, Springel-Verlag, NY, 1-32.

B.F.Choprita, A.M.Albano, D.H.Barlow (1998) The structure of negative emotions in a clinical sdample of children and adolescents // Journal of Abnormal Psychology, 107, 1-12.

M.Eysenk (1992) Anxiety: the cognitive perspective, Lawrence Earlbaum, Hove, 196 p.

W.Haefely (1992) The role of GABA in anxiolytic/ antidepressant drug action. In: Experimental approaches to anxiety and depression. Ed. J.M.Elliot, D.J.Heal, C.A.Marsden. NY, J Willey & Sons, 151-168.

M.Hamon (1994) Neuropharmacology of anxiety // TIPS, 15, 36-38.

L.E.Gonzales, S.E.File (1998) Selectively bred lines of rats differ in social interaction and hippocampal 5-HT1A receptor function: a link between anxiety and depression? // Pharmacol. Biochem. Behav., 59, 4, 787-792.

A.V.Kalueff, D.J.Nutt (1997) The role for GABA in memory and anxiety// Anxiety and Depression, 4, 100-110.

D.J.Nutt et al. (1994) Benzodiazepine receptors and panic // Neuropsychopharmacology, 10, Suppl. 3, 920.

D.J.Nutt, P.Glue (1989) Clinical pharmacology of anxiolytics and antidepressants // Pharmacology Therapy, 44, 309-334.

D.J.Nutt (1991) An unsquared circle // J. Psychopharmacology, 5, 3, 272-277.

Nutt DJ, Linnoila M. (1991) Neuroreceptor science: a clarification of terms // J Clin Psychopharmacology, 8, 6, 387-389.

R.Plutnik (1980) Emotion. Harper & Row, NY, 440 p.

R.D.Porsolt et al. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments // Nature, 266, 730-732.

J.Potocar, D.J.Nutt (1994) Anxiolytic potential of benzodiazepine receptor partial agonists // CNS Drugs, 1, 4, 305-315.

K.Rickels, R.Downing, E.Schweizer, H.Hassman (1993) Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder // Archives of General Psychiatry, 50, 884-895.

P.Willner (1995) Animal models of depression: validity and applications // Depression and mania. Adv. Biochem. Pharmacology, 49, 19-41.