Синдром Барта

Е.А. Николаева¹, И.В. Леонтьева¹, В.А. Семенов², А.Г. Антошечкин³, Т.В. Ченцова³, В.С. Сухоруков¹, И.А. Себелева¹, А.Н. Семячкина¹, Л.З. Казанцева¹

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ¹, Московский медицинский антидопинговый центр², Институт биомедицинских и экологических проблем³

Приведено наблюдение ребенка, страдающего синдромом Барта, который проявлялся задержкой физического и психомоторного развития, миопатическим синдромом, гипертрофической кардиомиопатией, нейтропенией, гипогликемическими состояниями, морфологическими признаками митохондриальных нарушений. При обследовании мальчика установлена резко выраженная органическая ацидурия с высокой экскрецией 3-метилглутаконовой кислоты. Комплексная терапия энерготропными препаратами (цитомак, коэнзим Q₁₀, L-карнитин) показала значительную клиническую и биохимическую эффективность.

Ключевые слова:

синдром Барта, кардиомиопатия, 3-метилглутаконовая ацидурия.

В 1983 г. P. Barth и соавт. [1] описали синдром, проявляющийся мышечной гипотонией, дилатационной кардиомиопатией, пропорциональной задержкой роста и нейтропенией. Этот синдром наблюдался у 6 мальчиков в одной семье. Тяжесть состояния определялась прогрессирующей сердечной недостаточностью, которая стала причиной смерти 5 детей. О митохондриальной природе болезни свидетельствовали выявленные резко выраженные нарушения строения митохондрий мышечной ткани, миокарда и других органов.

Установлен Х-сцепленный рецессивный тип наследования синдрома с локализацией мутантного гена на длинном плече Х хромосомы - Хq28. Тяжесть заболевания в первую очередь связана с наличием дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии и обусловлена степенью поражения сердечной мышцы, которая определяет прогноз состояния детей. Биохимическое обследование больных обнаружило склонность к гипогликемии [2, 3].

У значительной части детей выявлена органическая ацидурия с высоким содержанием в моче 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислот [4]. Эти кислоты образуются в организме в процессе катаболизма лейцина. Такие обменные нарушения характерны для моногенной 3-метилглутаконовой ацидурии, которая проявляется мышечной гипотонией, сменяющейся гипертонусом и спастическим тетрапарезом, хореоатетозом, отставанием в психомоторном развитии и атрофией зрительных нервов. Однако у больных с синдромом Барта диагноз первичной 3-метилглутаконовой ацидурии был исключен в связи с определением нормальной активности митохондриального фермента 3-метилглутарил-КоА-гидратазы в фибробластах. Исследования показали, что экскреция органических кислот у больных с синдромом Барта не зависела от содержания лейцина в пищевом рационе детей. Выявленные нарушения были расценены как следствие недостаточности митохондриальных энергетических процессов.

Нами наблюдался мальчик с синдромом Барта и значительно увеличенной мочевой экскрецией 3-метилглутаконовой, 3-метилглутаровой и 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислот. Приводим краткую выписку из истории болезни.

Больной Ж., 5 лет, наблюдался в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии с 3-летнего возраста. Жалобы при первом поступлении на задержку физического и психо-моторного развития, мышечную слабость, утомляемость, плохую переносимость физической нагрузки (бега, подъема по лестнице), тошноту и вялость, особенно выраженные по утрам (натощак).

При анализе родословной аналогичных заболеваний в семье не выявлено, родители пробанда в кровном родстве не состояли. Матери 36 лет, физическое развитие ниже среднего, гармоничное: рост 158 см, масса 54 кг. Отцу 37 лет, физическое развитие среднее: рост 176 см, масса 70 кг. Родители не страдали хроническими заболеваниями.

Первая беременность матери закончилась медицинским абортом. Беременность наблюдаемым ребенком протекала без токсикоза, но осложнилась гриппом в срок 19-20 нед. Роды произошли на 2 нед позже предполагаемого срока, со стимуляцией. Ребенок закричал сразу; масса тела при рождении 3100 г, длина 53 см. С первых дней жизни наблюдались частые срыгивания, нарушение сосания. Мальчик был рано переведен на искусственное вскармливание. Отмечены плохая прибавка массы тела, задержка статико-моторного и речевого развития, запаздывание физического развития. Ребенок начал сидеть с 7 мес жизни, ходить с 2 лет, говорить простые фразы - с 3 лет. Антропометрические показатели в возрасте 1 года составляли: рост - 70 см (менее 3-го центиля), масса тела - 7 кг (менее 3-го центиля).

Впервые изменения со стороны сердца были выявлены в 1,5 года при проведении электрокардиографического исследования. На ЭКГ определялась синусовая тахикардия, горизонтальное положение электрической оси сердца, увеличение вольтажа RV_5-6 - 35 мм, SV_1-2 - 15 мм, QV_5-6 - более 3 мм, ТV_1-4 - инвертирован, TV_5-6 - на изолинии.

Полученные данные свидетельствовали о гипертрофии левого желудочка, нарушении процесса реполяризации. Ребенок был направлен на эхокардиографию, где была обнаружена симметричная гипертрофическая кардиомиопатия, толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки 10 мм при норме 5 мм. Границы сердца расширены влево на 1 см, тоны громкие ритмичные, тенденция к тахикардии, частота сердечных сокращений до 120 в минуту. Признаки недостаточности кровообращения отсутствовали. Поставлен диагноз симметричной гипертрофической кардиомиопатии. Проведено лечение рибоксином, липоевой кислотой. В возрасте 3 лет ребенок был обследован в клинике Института педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ по поводу задержки физического и психомоторного развития, повышенной утомляемости (рис. 1). Отмечено умеренное отставание психоречевого и моторного развития (IQ 80 ед.) и резкое снижение показателей физического развития: рост 82 см (менее 3-го центиля), масса тела 10,5 кг (менее 3-го центиля), индекс Дюрана-Лайнера 108 ед. (норма 89-109 ед.), что свидетельствовало об относительно пропорциональном снижении массоростовых показателей. Походка изменена по типу утиной, мальчик с трудом поднимался по лестнице. Определялись гипомимия лица, периодически поперхивание, нечеткое произношение некоторых звуков. Выражены общая мышечная гипотония и гипотрофия, снижение силы мышц. Сухожильные рефлексы снижены, больше в верхних конечностях. Нарушений координации не отмечено.

Рис. 1. Больной Ж., 5 лет. Синдром Барта.

Телосложение правильное. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны сердца ритмичные, короткий систолический шум на верхушке. На ЭКГ повышение электрической активности левого желудочка, снижение процесса реполяризации в миокарде.

Живот мягкий, безболезненный, размеры печени и селезенки не увеличены. Нарушений пищеварения и диуреза не отмечено.

Офтальмологическое обследование оптических сред глаз и глазного дна не выявило изменений.

Электроэнцефалография: диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга в виде умеренного снижения амплитуды основного ритма во всех отведениях.

Эхоэнцефалоскопия: III желудочек 4 мм (норма), боковые желудочки: правый - 2,5 мм, левый - 2,4 мм (норма 2,2 мм); пульсация эхо-сигнала 15-20% (норма).

Электронейромиография: миопатический тип кривой, повышение числа полиморфных потенциалов, диффузные изменения нервно-мышечного характера.

Компьютерная томография головного мозга выявила признаки <пустого> турецкого седла.

На рентгенограмме трубчатых (бедренных) костей - умеренно выраженный остеопороз.

Эхокардиография: толщина задней стенки левого желудочка 11 мм, толщина межжелудочковой перегородки 11,8 мм, при норме 5,5 мм. Заключение: признаки симметричной необструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Проведена позитронно-эмиссионная томография сердца. Исследование выполнено на позитронно-эмиссионном томографе фирмы (Швеция) в Научно-практическом центре <Мозг> (Санкт-Петербург). Энергетический метаболизм миокарда исследован с помощью радиофарм-препарата фтордеоксиглюкозы, меченной фтором-18. Исследование осуществлено до и после нагрузки глюкозой (внутривенное введение 10 мл 40% глюкозы), что позволило оценить не только активность гликолиза, но и резервные возможности этого энергетического пути. Накопление фтордиоксиглюкозы было снижено во всем миокарде, в меньшей степени в перегородке и переднеперегородочной области. Реакция на нагрузку препаратом но-шпа (внутривенно) была снижена до 10-25% (при норме 25-30%), что указывало на уменьшение активности гликолиза.

Клинические анализы крови и мочи - без особенностей. Лейкоцитарная формула крови не изменена: л. 8,6х10⁹/л, п. 1%, с. 46%, э. 3%, лимф. 45%, мон. 5%.

Содержание сахара крови снижено до 2 ммоль/л (норма 3,3-5,7 ммоль/л). Уровень молочной кислоты в сыворотке крови при повторных исследованиях достигал 2,6 ммоль/л (норма 1-1,7 ммоль/л).

После перорального введения глюкозы содержание молочной кислоты в крови повысилось до 4,2 ммоль/л. Базальный уровень пировиноградной кислоты в крови составлял 0,17-0,23 ммоль/л (норма 0,05-0,09 ммоль/л). Спектр аминокислот и содержание лейцина в крови и моче (метод высоковольтного электрофореза) не изменены. Показатели равновесия кислот и оснований крови: рН 7,38 (норма 7,34-7,45), рО₂ 80,1 мм рт. ст. (норма 80-100 мм рт. ст.), рСО₂ 42,3 мм рт. ст. (норма 35-45 мм рт. ст.), ВЕ 1,2 ммоль/л, что соответствовало нормальным значениям.

Содержание в крови тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы: тиреотропный гормон - 1,55 мкМЕ/мл (норма 0,24-2,9 мкМЕ/мл), свободный Т₃ - 5,05 пмоль/л (норма 4-8 пмоль/л), свободный Т₄ - 20,1 пмоль/л (норма 10-25 пмоль/л). Все показатели в пределах нормативных возрастных значений.

Базальный уровень гормона роста в крови составлял 2,79 нг/мл (норма 0-15 нг/мл), после введения клофелина (в дозе 0,05 мг) - 19,4 нг/мл (норма 10-70 нг/мл) - реакция удовлетворительная.

Клинический диагноз: симметричная гипертрофическая кардиомиопатия, задержка физического развития, вторичный миопатический синдром. Назначено лечение: пармидин 25 мг/сут, коринфар 0,5 мг/кг, рибоксин 0,4 мг/сут длительными курсами до 3 мес.

При обследовании через 1,5 года обнаружена выраженная нейтропения. Лейкоцитарная формула крови: л. 4,0х10⁹/л, п. 2%, с. 20%, э. 1%, лимф. 58%, мон. 19%. Общее число нейтрофилов 880 в 1 мкл (средняя норма 2300 в 1 мкл). Эхокардиологическое обследование установило нарастание степени гипертрофии миокарда. Толщина задней стенки левого желудочка 13 мм, толщина межжелудочковой перегородки 11,8 мм (норма 5,5 мм). На электрокардиограмме: синусовый ритм, гипертрофия левого желудочка, снижение процесса реполяризации в миокарде.

Далее...