Научная Сеть >> Аугментин в педиатрической практике

Наука >> Медицина >> Химиотерапия и антибиотики | Научные статьи

А.М. Запрудов

Ключевые слова: дети, аугментин, антибиотикотерапия

Открытие антибактериальной эры породило надежды врачей на быстрые успехи в лечении многих инфекционных заболеваний как у взрослых, так и у детей. Однако довольно скоро выяснилось, что многие микроорганизмы обладают выживаемостью при воздействии антибактериальных препаратов при полной чувствительности к этому лекарственному средству. Более того, при терапевтической концентрации этих веществ микроорганизмы способны к размножению. Выделяют устойчивость природную, в том числе видовую, и приобретенную - первичную, вторичную и передаваемую экстрахромосомально [1].

Причины природной устойчивости разнообразны. Одна из них - наличие у микроорганизмов специфических ферментов, которые расщепляют молекулу антибактериального препарата. С другой стороны, препарат не может действовать, поскольку у микроорганизма отсутствуют структуры (рецепторы), чувствительные к влиянию антибиотика.

Первичная приобретенная устойчивость микроорганизмов имеет место в тех случаях, когда она определяется до начала антибиотикотерапии. Вторичная устойчивость микроорганизма, как правило, развивается при бесконтрольном применении антибиотиков, особенно в малых дозах. Внехромосомальная устойчивость возникает в результате появления у микроорганизмов плазмид и эписом, несущих генетическую информацию. Этот тип свойствен грамотрицательным бактериям. Несмотря на определенную условность такой градации установление причины микробной устойчивости к антибактериальным препаратам в клинических условиях имеет первостепенное значение.

Среди ферментов, обусловливающих устойчивость микроорганизмов к антибиотикам, особое внимание приковывают к себе $\beta$ -лактамазы. Появление и широкое распространение микроорганизмов, способных продуцировать $\beta$ -лактамазу, привело к тому, что последние 20 лет лечение инфекционных заболеваний, вызванных как обычными энтеробактериями, так и стафилококками, стало представлять сложную терапевтическую задачу [2].

b-Лактамазы продуцируются большим количеством грамположительных бактерий, аэробными и анаэробными грамотрицательными бактериями, мико-бактериями. С клинической точки зрения, это самый важный механизм развития бактериальной резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам. Весьма существенно, что $\beta$ -лактамазу могут продуцировать микроорганизмы, которые находятся в очаге инфекции, но не являются причиной заболевания. Все это вместе взятое обусловливает инактивацию пенициллина и его аналогов, хотя основные патогены могут и не продуцировать $\beta$ -лактамазу [3].

Настораживает, что за последние годы появилась тенденция к преобладанию штаммов и видов микроорганизма, способных продуцировать $\beta$ -лактамазу.Например, в Великобритании резистентность штаммов E. coli к ампициллину/амоксициллину у больных возросла с 24% в 1981 г. до 39% в 1992 г. [4]. Аналогичные данные имеются по другим странам и континентам. У жителей Северной Америки резистентность штаммов H. influenzae, обусловленная выработкой $\beta$ -лактамаз, возросла с 15% в 1983-1984 гг. до 36% в 1994-1995 гг. [5]. В Европе количество штаммов M. catarhalis, продуцирующих $\beta$ -лактамазу, увеличилосьс 40% в 1981 г. до 60-90% в 1991 г. [6, 7].

Наличие $\beta$ -лактамаз у микроорганизмов, таким образом, обеспечило их устойчивость к антибиотикам, но с другой стороны, снизило терапевтическую активность последних. Особенно это касается группы полусинтетических пенициллинов - производных 6-аминопенициллиновой кислоты. Наиболее известными и хорошо зарекомендовавшими себя в клиническом плане являются ампициллин и амоксициллин, обладающие широким спектром действия, высокой эффективностью, хорошей всасываемостью в кишечнике при пероральном введении. То обстоятельство, что эти антибактериальные препараты являются высокоактивными в отношении стрептококков, пневмококков, H. Influenzae и M. catarrhalis, обусловило поиск ингибиторов $\beta$ -лактамаз.

В начале 70-х годов в исследовательских лабораториях фирмы <Смит Кляйн Бичем> была открыта клавулановая кислота - ингибитор $\beta$ -лактамаз. Комбинированный препарат клавулановая кислота + амоксициллин получил название аугментин. Выбор амоксициллина связан с тем, что, обладая такими же свойствами, как ампициллин, антибиотик значительно лучше всасывается при пероральном введении. Клавуланат, или клавулановая кислота необратимо инактивирует ферменты группы $\beta$ -лактамаз, позволяя второму компоненту, амоксициллину, проникать в бактериальную клетку, а затем разрушать ее (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Преодоление действия $\beta$ -лактамаз. Присоединение клавуланата инактивирует $\beta$ -лактамазы. Амоксициллин разрушает бактериальную клетку. О - $\beta$ -лактамаза, П - пенициллин, Ц - цефалоспорин, К - клавулановая кислота, А - амоксициллин, МК - микроорганизм.

Противомикробная активность. Аугментин является антибиотиком широкого спектра действия. Как бактериолитик он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие $\beta$ -лактамазу (табл. 1).

Таблица 1. Противомикробная активность аугментина^*

Микроорганизмы

Грамположительные Грамотрицательные

аэробы анаэробы аэробы анаэробы

Staphylococcus aureus^**, Staphylococcus epidermis^**, Streptococcus pyogenus, Streptococcus pneumoniac, Streptococcus faecalis, Listeria monocytogenes Clostridium species, Peptococcus species Escherichia coli^**, Proteus mirabilis^**, Proteus vulgaris^**, Klabsiella specias^**, Salmonella specias^**, Shigella specias^**, Bordetella pertussis, Yersenia enterocolitica^**, Neisseria meningitiolis, Neisseria gonorrhoeae^**, Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae^**, Campylobacter jejuni Bacteroides species, Bacteroides fragilis^**

Примечание. ^* - по данным P. Ball, A. Geddes, G. Rolinson. Amoxycillin Clavulanate and Assessment after 15 Years of Clinical Application. J of Chemother 1997; 9: 3: 167-198. ^** - включая штаммы, продуцирующие $\beta$ -лактамазу.

Входящая в состав аугментина клавулановая кислота обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию $\beta$ -лактамаз и расширяет спектр действия препарата.

Фармакокинетические свойства амоксициллина и клавулановой кислоты во многих отношениях схожи [2].

При пероральном приеме препарата максимальные концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты практически являются одинаковыми (табл. 2). Однако при внутривенном введении в крови создаются значительно бульшие концентрации амоксициллина по сравнению с клавулановой кислотой. Компоненты аугментина по своим фармакокинетическим свойствам очень близки. Это касается биодоступности, времени полувыведения, связывания с белками и т.п. Прием препарата во время еды мало влияет на всасывание компонентов аугментина.

Таблица 2. Фармакокинетические свойства компонентов, входящих в состав аугментина^*

Параметр Амоксициллин Клавулановая кислота

Максимальная концентрация в сыворотке крови, мг/л пероральный прием 125 мг 2,7 2,1-3,4

250 мг 3,5-5,2 4,2-6,0

500 мг 6,0-10,8 11,0

1000 мг 11,6-20,6 19,0

внутривенное введение 100 мг (быстрое введение, 2 мин) 11,2 5,0

200 мг (быстрое введение, 2 мин) 20,1 5,0

200 мг (инфузия, 30 мин) 14,3 5,0

Биодоступность(per os, %) 70-80 60-75

Время полувыведения, ч 0,97-1,1 0,9-1,2

Связывание с белками, % 17 22

Общий клиренс, мг/мин 237 215-250

24-часовое выведение с мочой, % от введенной дозы 58-70 19-43 (per os), 27-58 внутривенно

Примечание. ^* - по данным P. Ball, A. Geddes, G. Rolinson. Amoxycillin Clavulanate and Assessment after 15 Years of Clinical Application. J of Chemother 1997; 9: 3: 167-198.

Далее...

Российский вестник перинатологии и педиатрии

Написать комментарий