Миоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF): клинико-генетические особенности и опыт лечения

Е.А. Николаева, Л.З. Казанцева, П.А. Темин, М.Ю. Никанорова, М.Б. Курбатов, В.С. Сухоруков, М.В. Прыткина

В начало...

В неврологическом статусе обращали на себя внимание диффузные миоклонические подергивания мышц лица, плечевого пояса и конечностей, усиливающиеся при волнении. Миоклонии наблюдались сериями (3-4 мышечных сокращения) продолжительностью 5-10 с. Форма черепа микроцефальная, окружность 52 см, перкуторный звук с легким коробочным оттенком. Черепно-мозговая иннервация: парез VII и XII пар черепных нервов по центральному типу справа, нарушение конвергенции. Объем активных движений полный. Однако даже при умеренных физических нагрузках мальчик быстро уставал, появлялись боли в икроножных мышцах. При вставании с пола использует вспомогательные миопатические приемы (<взбирание лесенкой>). Мышечная сила в проксимальных и дистальных отделах удовлетворительная. Сухожильные рефлексы с двуглавой, трехглавой мышц плеча, коленные и ахилловы - живые (S = D), положительные пирамидные симптомы. В сенсибилизированной позе Ромберга неустойчив. При выполнении пальценосовой пробы умеренно выражена интенция.

Клинические анализы крови и мочи без особенностей. Исследование равновесия кислот и оснований крови свидетельствовало о состоянии компенсированного метаболического ацидоза: рН 7,33 (норма 7,34-7,45) с умеренным дефицитом оснований (ВЕ -2,9).

В биохимическом анализе крови - основные показатели обмена белков, углеводов, липидов, электролитов не нарушены: общий белок - 77,05 г/л (норма 58-82 г/л), общие липиды - 4,2 г/л (3,5-6,0 г/л), глюкоза - 4,32 ммоль/л( 3,5-5,7 ммоль/л), кальций - 2,47 ммоль/л (2,3- 2,8 ммоль/л). В сыворотке крови определялось значительное повышение уровня молочной (3,7 ммоль/л, норма 1,0-1,7 ммоль/л) и пировиноградной (0,28 ммоль/л, норма 0,05-0,09 ммоль/л) кислот.

Состав аминокислот крови изменен, отмечалось умеренное увеличение содержания фенилаланина - до 133 мкмоль/л (норма 50-120 мкмоль/л), треонина - до 280 мкмоль/л (125- 235 мкмоль/л), аланина - до 666 мкмоль/л (314-560 мкмоль/л), глутаминовой кислоты - до 333 мкмоль/л (34-204 мкмоль/л). В моче повышена экскреция треонина (190 мкмоль/сут, норма 25-126 мкмоль/сут).

Электроэнцефалографическое обследование ребенка выявило дезорганизацию основной активности, генерализованные комплексы <полиспайк-волна> частотой 3-3,5 в 1 с.

Эхоэнцефалоскопия не обнаружила признаков внутричерепной гипертензии. Компьютерное томографическое исследование головного мозга не выявило изменений, свидетельствующих об объемном образовании или пороке развития. Желудочки и субарахноидальные пространства не были расширены.

При электрокардиографии в положении больного лежа зарегистрирован предсердный ритм, вертикальное положение электрической оси сердца. Эхокардиоскопические признаки порока сердца отсутствовали.

Морфологическое исследование мышечной ткани (биопсия четырехглавой мышцы бедра) проведено с использованием световой и электронной микроскопии и гистохимических методов выявления активности митохондриальных ферментов.

Общий план строения скелетной мышечной ткани больного соответствовал возрасту. Отмечен умеренный склероз перимизия. В части мышечных волокон выявлены очаги региональных некрозов, наличие субсарколеммальных масс, макрофагально-лимфоцитарная инвазия, признаки повышения регенераторной активности. Грубой патологии в распределении кальция, гликогена и липидов не было обнаружено, хотя в части волокон имелись их субсарколеммальные скопления. При гистохимическом анализе распределения сукцинатдегидрогеназы выявлен патогномоничный для митохондриальной патологии феномен RRF в 18-20% от общего количества волокон. Ультраструктурно определялись субсарколеммальные скопления митохондрий, признаки их деструкции (рис. 2).

Рис. 2. Биоптат скелетной мышцы больного Т. Электронограмма. 7000. Субсарколеммальные скопления митохондрий, признаки их частичной деструкции.

Комплекс обнаруженных морфологических изменений указывал на глубокие нарушения структуры митохондрий и их функциональную недостаточность.

Морфологическое исследование биоптата скелетной мышцы у матери пробанда выявило сходные изменения, также свидетельствующие о выраженных нарушениях структуры и функции митохондрий. При световой микроскопии отмечены признаки умеренного склероза перимизия, васкулита. В части мышечных волокон выявлены деструкция сократительных элементов, региональные и сегментарные некрозы, элементы макрофагально-лимфоцитарной инвазии, умеренные субсарколеммальные скопления кальция, гликогена и липидов. При гистохимическом определении сукцинатдегидрогеназы феномен RRF был резко выражен (70-80% от общего количества волокон). При электронной микроскопии также определялись скопления укрупненных и частично деструктивных митохондрий.

Результаты проведенного комплексного обследования позволили установить у ребенка диагноз митохондриальной энцефаломиопатии, синдрома MERRF. Критериями постановки диагноза служили клинические, генеалогические, биохимические и морфологические данные:

- особенности клинической симптоматики - частые миоклонические подергивания, тяжелые генерализованные тонико-клонические судороги, деменция, умеренный миопатический синдром, эпилептиформные изменения на ЭЭГ;

- прогрессирующий характер заболевания;

- наличие у матери признаков сходной патологии типа митохондриальной энцефаломиопатии (отставание в физическом развитии, гипотрофия мышц, утомляемость, слабость, мышечные боли, миоклонические подергивания в анамнезе, резко выраженный феномен RRF и деструкция митохондрий в миоцитах);

- особенности биохимических расстройств - повышение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови натощак и после нагрузки глюкозой;

- выраженные морфологические признаки митохондриальных нарушений - большое количество RRF, аномалия распределения гликогена, липидов и кальция, наличие патологически измененных митохондрий.

Анализ клинической картины болезни матери пробанда и морфологические признаки митохондриальной дисфункции с высоким процентом RRF в мышечной ткани позволили сделать заключение о наличии у матери той же нозологической формы митохондриальной энцефаломиопатии - синдрома MERRF.

Лечение.

Мальчику было назначено лечение: цитомак 4 мл внутривенно ежедневно, 12 инъекций, L-карнитин 750 мг/сут, коэнзим Q₁₀ 90 мг/сут, рибофлавин 40 мг/сут, никотинамид 60 мг/сут, витамин С 1,5 г/сут, продолжен курс клоназепама в дозе 3 мг/сут. Благоприятный эффект терапии (исчезновение миоклонических подергиваний) был отмечен уже в конце 1-й недели лечения. Обследование в катамнезе через 1 и 2 года показало значительную положительную динамику клинического состояния мальчика, что выражалось в улучшении его общего самочувствия, памяти и школьной успеваемости, прекращении генерализованных клонико-тонических судорожных приступов. Миоклонии стали реже, провоцировались эмоциональным напряжением. Исследование равновесия кислот и оснований крови не выявило состояния метаболического ацидоза (рН 7,37, норма 7,34-7,45). Однако содержание молочной кислоты в крови было умеренно повышено - 2,5 ммоль/л (норма 1,0-1,7 ммоль/л).

Заключение.

В описанном наблюдении представляется важным обратить внимание на следующие обстоятельства:

- раннюю манифестацию болезни - в возрасте 2 лет;

- существенную положительную динамику состояния ребенка в результате лечения препаратами, активно влияющими на энергетический обмен и функцию митохондрий;

- четко установленное материнское наследование синдрома;

- своеобразие клинической картины болезни у матери - наличие, помимо отставания в физическом развитии, плохой переносимости физической нагрузки, выраженного миопатического синдрома и симптомокомплекса миоклонус-эпилепсии, не описанных в литературе признаков, а именно: бородавчатого невуса и обширной гемангиомы.

Возможно, указанные особенности клинических проявлений синдрома MERRF обусловлены особенностями мутации митохондриальной ДНК. Для решения этого вопроса необходимы дальнейшие молекулярно-генетические исследования.

Литература

1. Вельтищев Ю.Е. Клиническая генетика и практическая педиатрия. Рос вестн перинатол и педиат 1995; 3: 8-12.

2. Fukuhara N., Tokiguchi S., Shirakawa K. et al. Myoclonus epilepsy associated with ragget-red fibres (mitochondrial abnormalities). Disease entity or a syndrome? Light and electron microscopic studies of two cases and review of literature. J Neurol Sci 1980; 47: 117-133.

3. Schoffner J.M., Lott M.T., Lezza A.M. et al. Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNALys mutation. Cell 1990; 61: 931-937.

4. Silvestri G., Moraes C.T., Shanske S. et al. A new mtDNA mutation in the tRNALys gene associated with myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF). Am J Hum Genet 1992; 51: 1213-1217.

5. Wallace D.C., Xianxian Z., Lott M.T. et al. Familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF): genetic, pathophysiological, and biochemical characterization of mitochondrial DNA disease. Cell 1988; 55: 601-610.

6. Enriquez J.A. et al. MtDNA mutation in MERRF syndrome causes defective aminoacylation of tRNALys and premature translation termination. Nature Genetics 1995; 10: 47-55.

7. Темин П.А., Никанорова М.Ю., Сухоруков B.C. Миоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами: клинический полиморфизм, вопросы диагностики и лечения. Рос вестн перинатол и педиат 1996; 41(4): 35-41.

8. Boulet L., Karpati G., Shoubridge E.A. Distribuation and threshold expression of the tRNALys mutation in skeletal muscle of patients with myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF). Am J Hum Genet 1992; 51: 1187-1200.

9. Holme E., Larsson N.-G., Oldfors A. et al. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNALys A G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet 1993; 52: 551-556.

10. Fukuhara N. MERRF: a clinicopathological study. Relationships between myoclonus epilepsies and mitochondrial myopathies. Rev Neurol 1991; 147: 476-479.

11. Scarlato G., Bresolin N., Moroni I. et al. Multicenter trial with ubidecarenone: treatment of 44 patients with mitochondrial myopathies. Rev Neurol (Paris) 1991; 147: 542-548.