Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений

Н. Т. Ватутин, В. А. Чупина

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького,

Институт неотложной и восстановительной хирургии, Донецк

В начало...

Несмотря на прогресс в профилактике, диагностике и лечении, ИБС остается основной причиной смертности населения. Такие общепризнанные факторы риска этой патологии, как гиперлипидемия, гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание развивается и при отсутствии указанных условий [1]. Следовательно, существуют дополнительные, неизвестные сегодня причины атеросклеротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют хронический инфекционный процесс [2-8]. По результатам некоторых исследований [9, 10], риск развития осложнений ИБС на фоне ряда инфекционных заболеваний также возрастает в 3-4 раза независимо от других факторов-триггеров. Кроме того, выявлена более высокая частота серопозитивных реакций к некоторым микроорганизмам в группе больных с различными формами ИБС по сравнению с популяцией в целом [8]. Интерес к проблеме вызывают и первые успешные попытки включения в стандартные схемы лечения данной категории пациентов антибактериальных препаратов [9, 11, 12].

История вопроса

Первые сообщения о возможном участии инфекционных агентов в развитии атеросклероза появились в 70-х годах и сначала касались только вирусов: Cytomegalovirus (СМV) и Herpes simplex (HSV), частицы которых были обнаружены в атеросклеротически измененных сосудах человека [17-20]. В эксперименте вирус Марека вызывал атеросклероз у цыплят, а иммунизация животных предотвращала его развитие [21]. В настоящее время СМV рассматривается как возможная причина развития рестенозов после коронарной атерэктомии или трансплантации сердца [22].

Поводом к интенсивному поиску связи ИБС с бактериальной инфекцией послужили данные о росте числа сердечно-сосудистых заболеваний после эпидемий респираторного хламидиоза в Сиэтле (США, 1967 г.) и Финляндии (1978 г.).

Впервые о возможной ассоциации патогенных бактерий с атеросклерозом заговорили в 1988 г. после сообщения финских исследователей P. Saikku и соавт. [23] о полученных ими серологических доказательствах наличия связи инфекции Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae), штамм TWAR с хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда. Следующей работой, посвященной данной проблеме, было исследование этой же группы ученых [8], установивших, что высокие титры антител к C. pneumoniae определяются у больных ИБС чаще, чем у лиц без атеросклеротической патологии, и достигают максимума в последние 3-6 мес жизни таких больных до развития у них фатального инфаркта миокарда.

В то время как большинство специалистов игнорировали эти данные, ученые из Вашингтонского университета J. Grayston и соавт. заинтересовались проблемой и провели собственные исследования [24-28], результаты которых подтвердили предположение финской группы. Эти первые свидетельства в пользу новой гипотезы привели к росту числа сероэпидемиологических исследований связи ИБС с инфекцией. Однако наличия у больных атеросклерозом лишь серологических признаков присутствия C. pneumoniae для подтверждения связи ИБС с этой инфекцией было явно недостаточно, поэтому с начала 90-х годов исследователи приступили к поиску "следов" C. pneumoniae в стенках атеросклеротически измененных сосудов. Первые результаты были получены в 1992 г., когда C. pneumoniae идентифицировали в ткани пораженных артерий при гистопатологическом исследовании [29]. В дальнейшем инфекционные агенты были найдены в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделов аорты [30-32].

Были получены также данные о развитии атеросклеротического процесса в эксперименте у лабораторных животных, инфицированных культурами C. pneumoniae [1, 33, 34].

По данным британского обзора [3], к 1998 г. были опубликованы сообщения о более 150 эпидемиологических и клинических исследованиях связи между сердечно-сосудистой патологией и персистирующими вирусными и бактериальными инфекциями или клиническими состояниями (патология периодонта), сопровождающимися вялотекущей инфекцией.

В последние 2-3 года исследуется возможность лечения больных ИБС антибиотиками [9, 11].

Экспериментальные и клинические данные

Подобные результаты были получены и при серологическом обследовании больных ИБС в ходе 5-летнего проспективного клинического исследования Helsinki Heart Study [35]. В сыворотке крови пациентов каждые 3 мес определялись титры антител к C. pneumoniae и/или циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие хламидийный липополисахарид - антигенную детерминанту C. pneumoniae. Оказалось, что серологические признаки инфекции C. pneumoniae гораздо чаще определяются у больных ИБС, чем у лиц без этой патологии. Так, положительный серологический ответ на эпитоп хламидий при остром инфаркте миокарда может быть обнаружен приблизительно в 70% случаев [8]. Более того, было установлено, что выявление повышенных титров антител и ЦИК служило существенным фактором риска острого инфаркта миокарда за 3-6 мес до его развития независимо от других факторов риска.

E. Linnanmaki и соавт. [36], установив наличие C. pneumoniae - специфических ЦИК у 41% больных хронической ИБС по сравнению с 15% обследованными контрольной группы, пришли к выводу, что большинство пациентов с хроническими формами ИБС имеют персистирующую хламидийную инфекцию.

По данным D. Thom и соавт. [37], наличие у больных ИБС антител к C. pneumoniae сопровождается повышением в 2,8 раза риска развития осложнений заболевания, а среди курильщиков относительный риск осложнений составляет 5,4. Однако прямой связи между повышением титров антител и усилением ассоциации инфекции с ИБС, по мнению авторов, нет.

В исследовании Y. Zhou и соавт. [22] через 6 мес после проведения коронарной атерэктомии частота развития рестенозов была значительно выше у больных, имевших до операции антитела класса IgG к СМV, чем у серонегативных пациентов (43 и 8% соответственно; p=0,01). Таким образом, хроническая инфекция СМV является независимым фактором риска развития рестеноза после коронарной атерэктомии.

Следующим этапом подтверждения связи ИБС с инфекцией явились работы по выделению бактерий из атеросклеро-тически измененных тканей.

Так, J. Muhlestein и соавт. [38] определяли признаки наличия C. pneumoniae в 90 образцах пораженных атеросклерозом артерий и 24 контрольных препаратах, используя реакцию микроиммунофлюоресценции (МИФ), а в сомнительных случаях трансмиссионную электронную микроскопию. Положительные результаты составили 79% (71 случай) среди атеросклеротических образцов и только 4% (1 случай) в контроль-ной группе (p<0,001).

B. Chui и соавт. [39] при изучении 76 препаратов, полученных при каротидных эндартерэктомиях, и 20 контрольных образцов выявили признаки C. pneumoniae в 71%, СМV в 35,5%, HSV в 10,5% атером, при этом ни в одном из контрольных препаратов обнаружить эти микроорганизмы не удалось.

F. Blasi и соавт. [40] при тестировании 51 образца атеро-склеротических бляшек аневризмы аорты на C. pneumoniae и H. pylori обнаружили "следы" C. pneumoniae в 26 образцах, тогда как признаки присутствия H. pylori не были найдены ни в одном из них, хотя, по предварительным результатам, из 51 человека к C. pneumoniae был серопозитивен 41 больной, к H. pylori - 47 пациентов. На основании этих данных авторы, допуская участие в атерогенезе C. pneumoniae, исключают связь этого заболевания с H. pylori. Американские исследователи пришли к заключению, что C. pneumoniae обладает тропностью к тканям сердечно-сосудистой системы. Изучая образцы тканей, полученные при проведении 38 аутопсий, в 34% случаев они обнаружили C. pneumoniae в коронарных артериях, в 13% - в ткани легкого, в 10% - в печени и в 5% - в селезенке. В 11 наблюдениях C. pneumoniae была выделена только из кардиальных тканей (коронарные артерии, миокард, ткань коронарного шунта), в 7 случаях бактерию удалось обнаружить как в кардиальных, так и в экстракардиальных тканях, в 3 наблюдениях позитивными к C. pneumoniae оказались лишь экстракардиальные ткани [41].

Исследование M. Davidson и соавт. [42], объединившее изучение сывороток крови, полученных в среднем за 8,8 года до смерти, и материалов аутопсий 60 коренных жителей Аляски, подтвердило гипотезу о связи коронарного атеросклероза с инфекцией. При этом серологические признаки C. pneumoniae предшествовали выявлению не только сформированных атером, но и наиболее ранних атеросклеротических повреждений коронарных артерий. Однако корреляция между выявленной ранее серопозитивностью к C. pneumoniae и последующим обнаружением этой бактерии в атеромах оказалась достоверной только при титрах IgG более 1:256.

Наконец, экспериментальное заражение животных C. pneumoniae индуцировало у них развитие атеросклероза. Так, при инфицировании культурой C. pneumoniae кроликов признаки ИБС удалось выявить в течение последующих 2-4 нед у 6 из 9 животных [33]. При инокуляции очищенной культуры C. pneumoniae в носоглотку 12 кроликам у 2 из них было обнаружено раннее атеросклеротическое поражение аорты: аккумуляция пенистых макрофагов, пролиферация веретенообразных гладкомышечных клеток (ГМК) в дуге аорты, развитие фокального периаортита. При этом у кроликов этой же группы, зараженных культурами других возбудителей респираторных заболеваний, развития атеросклероза не наблюдалось [1]. В работе J. Muhlestein и соавт. [43] кролики, инфицированные C. pneumoniae, и контрольная группа рандомизированно получали недельный курс азитромицина или оставались без лечения. При последующей оценке грудной аорты животных было установлено, что инфекция C. pneumoniae ускоряла атерогенез, значительно увеличивая максимальную толщину интимы, процент пораженной окружности сосуда и площадь бляшки. В то же время лечение азитромицином предотвращало развитие этих изменений.

Однако в ряде наблюдений ассоциация инфекции с атеросклерозом не подтвердилась, в частности при изучении S. Weiss и соавт. [44] 58 атером с использованием методов культивирования, полимеразной цепной реакции [45] и электронной микроскопии наличие C. pneumoniae не было доказано ни в одном случае.

В другом исследовании серопозитивность к C. pneumoniae, H. pylori и СМV была широко распространена как среди пациентов с пораженными коронарными артериями, так и в контрольной группе. Однако риск атерогенеза возрастал лишь при наличии у больных инфекций C. pneumoniae и H. pylori одновременно [14].

Патогенез Факт обнаружения C. pneumoniae в ткани атером еще не дает ответа на вопрос, является ли эта бактерия непосредственным участником или "невинным свидетелем" развития атеросклеротического поражения сосудов [2, 3, 12, 46, 47]. Однако многие особенности жизнедеятельности C. pneumoniae указывают на возможную роль этого микроорганизма в атерогенезе.

Так, в ряде исследований in vitro была продемонстрирована способность C. pneumoniae к росту и персистированию в эндотелиальных [48], ГМК и макрофагах [49, 50].

Результаты серии опытов на мышах [51] свидетельствуют, что C. pneumoniae, инфицируя макрофаги in vivo, проникает с ними в кровеносную и лимфатическую системы организма, обеспечивая, таким образом, диссеминацию инфекции.

В исследовании in vitro [52] C. pneumoniae индуцировала продукцию периферическими мононуклеарами цитокинов: фактора некроза опухоли- (TNF-$\alpha$), интерлейкина-1$\beta$ (IL-1$\beta$), интерлейкина-6 (IL-6) и -интерферона, прямо или опоcредованно повреждающих эндотелий. Кроме того, в эксперименте [53] C. pneumoniae стимулировала выработку молекул адгезии: E-селектин, молекула эндотелиально-лейкоцитарной адгезии-1 (ELAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), - на клеточной поверхности эндотелия умбиликальной вены человека.

Указанные вещества ответственны за привлечение в зону повреждения воспалительных клеток и их активацию. Выработка активированными макрофагами металлопротеиназ и факторов хемотаксиса для ГМК индуцирует миграцию последних в интиму сосудов. Известно, что важным ингибитором клеточного цикла ГМК является экстрацеллюлярный матрикс и, в частности, фибриллярный коллаген. Вот почему его деградация под влиянием металлопротеиназ приводит к активной пролиферации ГМК и продукции ими соединительной ткани, составляющей основу фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки. При этом выделяемые макофагами цитокины (интерферон-$\gamma$) угнетают способность ГМК к экспрессии гена коллагена, в результате чего капсула становится менее прочной и, следовательно, более подверженной разрыву. Кроме того, клеточная пролиферация в интиме сосуда может способствовать дополнительному сужению его просвета [50].

Освобождающиеся под действием C. pneumoniae протеолитические ферменты активируют реакции перекисного окисления липидов, в результате чего образуются токсичные для эндотелия продукты, в частности окисленные липопротеины низкой плотности [54].

Вызывая дизрегуляцию естественного захвата липопротеинов низкой плотности и/или их метаболизма, C. pneumoniae стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки [55].

Кроме того, хроническая инфекция C. pneumoniae изменяет липидный профиль крови больных, увеличивая концентрации в сыворотке крови триглицеридов и общего холестерина, снижая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и отношение холестерина липопротеинов высокой плотности к общему холестерину [56].

Был также выявлен выраженный клеточный и гуморальный иммунный ответ на антигены C. pneumoniae у пациентов с ИБС мужского пола, проявляющийся реакцией лимфоцитарной пролиферации и высокими титрами антител IgG и IgA, которые способны приводить к повреждению эндотелия и клеточной инфильтрации сосудистой стенки [57]. В более поздней работе [58] эти же авторы обнаружили относительное снижение клеточной реактивности под влиянием хронической инфекции C. pneumoniae, значение которой остается неясным.

Повреждению интимы сосудов способствуют и ЦИК, оседающие на эндотелии и "запускающие" иммунопатологическое воспаление [36].

Известно, что одним из основных патогенетических звеньев атеросклероза является тромбоз. В связи с этим вызывает интерес способность C. pneumoniae значительно увеличивать прокоагулянтную активность тканевого фактора [9].

Таким образом, с одной стороны, C. pneumoniae может первично колонизировать клетки эндотелия и при помощи описанных механизмов стимулировать атерогенез, участвуя во всех его этапах: повреждении эндотелия, клеточной инфильтрации сосудистой стенки и тромбогенезе. С другой стороны, C. pneumoniae, захватываемая альвеолярными макрофагами в легких, способна поступать с ними в уже сформированную атерому, провоцируя ее дестабилизацию [47]. Способствовать этому могут постоянная миграция мононуклеаров в область плеч бляшки, продукция и накопление большого количества соединительной ткани, щели и разрывы атеромы с неокклюзионным тромбозом.

По мнению I. Fong [1], известная связь ИБС с курением в свете инфекционной теории атеросклероза объясняется тем, что снижение под действием никотина местной реактивности верхних дыхательных путей облегчает развитие в них C. pneumoniae.

Далее...