Стратегия лечения судорожных состояний у детей

П.А. Темин

В начало...

Выбор первого препарата

К настоящему времени синтезировано значительное число высокоэффективных антиконвульсантов. Широкий спектр антиконвульсантов нередко ставит клиницистов в сложное, иногда <тупиковое> положение при выборе первого препарата. Одни отдают предпочтение <старым> антиконвульсантам, с которыми уже имели опыт работы, другие - новым препаратам, имеющим широкую рекламу, согласно которой препарат является <прорывом в эпилептологии>. Жертвой рекламы и некомпетентности врача становятся больной и его родители. В случае неадекватности терапии приступы не купируются, и создается ложное впечатление о неэффективности лечения. Поэтому при решении вопроса о выборе первого препарата врач должен отдавать себе отчет о возможных последствиях своей ошибки.

Критериями выбора первого препарата при лечении судорожных состояний являются:

- характер приступов;

- клинические особенности судорожного синдрома (возраст дебюта, частота приступов, наличие неврологических симптомов, состояние интеллекта);

- токсичность препарата и возможные побочные эффекты.

Помимо выбора первого препарата, необходимо также решить вопрос о лекарственной форме (таблетки, сироп) и кратности приема. Это особенно важно для детей раннего возраста, когда прием таблетированных форм препаратов может быть затруднен.

Обобщенные рекомендации разных авторов по выбору антиконвульсантов в зависимости от характера приступов представлены в табл. 1.

Характер приступов		Очередность выбора антиконвульсантов
		первая очередь	вторая очередь	третья очередь
Первично-генерализованные	Тонико-клонические	Вальпроат натрия	Ламотриджин	Карбамазепин, фенитоин
	Миоклонические	Вальпроат натрия	Ламотриджин	Клоназепам, этосуксимид, фенобарбитал
	Тонические	Вальпроат натрия	Ламотриджин	Фенитоин, клобазам, фенобарбитал
	Абсансы	Вальпроат натрия	Этосуксимид	Клобазам, ламотриджин
Парциальные (простые, сложные)		Карбамазепин	Вальпроат натрия, вигабатрин	Ламотриджин, габапентин, фенитоин, клобазам

Как следует из табл. 1, к препаратам первой очереди выбора при генерализованных приступах относится вальпроат натрия, при парциальных - карбамазепин. При неэффективности препаратов первой очереди выбора назначается монотерапия препаратами второй очереди выбора.

При резистентных формах судорожных состояний (инфантильные спазмы, синдром Леннокса - Гасто) монотерапия может быть недостаточно эффективной. В этих случаях рекомендуется применение комбинаций антиконвульсантов, а при неэффективности противосудорожной политерапии - назначение препаратов неантиконвульсантного действия - аллопуринола, витамина Е, внутривенного введения иммуноглобулинов и др. [4].

Выбор дозы препарата и последовательность ее изменения

Выбор оптимальной дозы препарата имеет принципиальное значение для гарантии успеха терапии. При подборе адекватной дозы антиконвульсантов следует принимать во внимание особенности фармакокинетики препаратов. Необходимо также учитывать возрастные особенности их фармакокинетики. Факторами, влияющими на метаболизм антиконвульсантов у новорожденных, являются недостаточность полиморфной системы цитохром Р-450 оксидаз печени, недостаточная билиарная экскреция в печени, недостаточность функции уридиндифосфат-глюкуронил-трансферазы (фермента конъюгации). У детей раннего возраста отмечаются недостаточное связывание антиконвульсантов с белками плазмы и более длительный период полувыведения препаратов.

Терапия, как правило, начинается с минимальной дозы, которая постепенно повышается до достижения терапевтического эффекта.

Если при достижении максимальной дозы препарата приступы не купируются, назначается препарат второй очереди выбора. При этом препарат первой очереди выбора постепенно отменяется. Если при последовательном применении монотерапии различными антиконвульсантами в субтоксических дозах приступы не купируются, речь идет об истинной лекарственной резистентности. Факторами, определяющими резистентность к антиконвульсантам, являются: ранний дебют судорог; серийность судорожных пароксизмов; сложные парциальные приступы; наличие у больного нескольких типов пароксизмов; снижение интеллекта; дисгенезии мозга.

Наличие лекарственной резистентности является показанием для назначения политерапии. При комбинации антиконвульсантов необходимо руководствоваться следующими основными принципами:

1. Применение политерапии только при наличии истинной лекарственной резистентности.

2. При наличии у больного нескольких типов приступов - комбинация антиконвульсантов в соответствии со спектром их действия.

3. Избегать комбинаций препаратов, имеющих выраженный седативный эффект и негативно влияющих на познавательные функции.

4. Учет возможных фармакокинетических взаимодействий.

5. При неэффективности политерапии или появлении побочных реакций рекомендуется возврат к монотерапии.

В ряде случаев наблюдается так называемая псевдорезистентность к антиконвульсантам. Основными причинами псевдорезистентности являются неправильно установленный диагноз или неадекватная противосудорожная терапия. Назначение антиконвульсантов без учета характера приступов не только не позволяет добиться контроля над пароксизмами, но и в отдельных случаях приводит к появлению нежелательных побочных эффектов и инвалидизации больных.

Лечение отдельных судорожных состояний

Лечение судорожных состояний у детей раннего возраста проводится главным образом на основе учета двух важнейших характеристик - возраста пациентов и характера судорог.

Важнейшими задачами лечения неонатальных судорог являются полное купирование пароксизмов, предупреждение повторных приступов, снижение риска трансформации неонатальных судорог в эпилепсию.

Основным методом лечения неонатальных судорог, при отсутствии метаболических причин заболевания, является применение антиконвульсантов (табл. 2).

Противопоказания к применению фенобарбитала: патология печени, семейные порфирии.

Существуют противоречивые точки зрения относительно оптимальных доз фенобарбитала для купирования неонатальных судорог. Однако в большинстве исследований указываются достаточно высокие дозы препарата - от 10-20 до 30-40 мг/кг/сут с быстрым достижением адекватной концентрации в крови. Начальную дозу (10-20 мг/кг/сут) часто вводят внутривенно.

Таблица 2. Препараты выбора в лечении неонатальных судорог
Очередь выбора	Препарат	Начальная доза, мг/кг/сут	Поддерживающая доза, мг/кг/сут	Предельная концентрация в плазме, мг/мл
Первая	Фенобарбитал	20	5-10	60-80
Вторая	Дифенин	10-20	2,5-4	15-25

Высокие дозы фенобарбитала при наличии структурных повреждений мозга могут вызвать угнетение дыхания. Поэтому лечение должно проводится в реанимационном отделении или палате интенсивной терапии. Необходимо в динамике определить уровень фенобарбитала в крови. В случаях неэффективности фенобарбитала применяют препарат второй очереди выбора - дифенин. Доза дифенина составляет 10-20 мг/кг/сут. Предпочтительно применять более высокие дозы. Дифенин вводят внутривенно медленно (не более 50 мг/мин). Поддерживающая доза составляет 2,5-4 мг/кг/сут. Токсический эффект (в высоких дозах - угнетение сердечной деятельности) наиболее часто проявляется в первые дни приема. Противопоказаниями к применению дифенина являются нарушения сердечного ритма, врожденные пороки сердца.

Лечение бензодиазепинами рекомендуется при неэффективности фенобарбитала и дифенина. При внутривенном введении диазепама в дозе 0,25 мг/кг (при массе новорожденного 3000 - 3500 г доза составляет 0,1-0,2 мл 0,5% растворов реланиума или седуксена) возможно полное купирование приступов. Однако однократное применение препарата не позволяет избежать рецидива неонатальных судорог. Более эффективными препаратами бензодиазепиновой группы являются клоназепам и лоразепам. Установлено, что медленное внутривенное введение клоназепама в дозе 0,01 мг (кгч) или лоразепама в дозе 0,05 мг/(кгч) способствует купированию неонатальных судорог, исчезновению патологических паттернов на ЭЭГ, а также снижению риска рецидива пароксизмов. Решение вопроса о сроках терапии - несколько дней после нормализации неврологического статуса до нормализации ЭЭГ или в течение 4-6 мес - требует, как считают G. Jacobi и K. Meier-Ewert, учета всего спектра причин неонатальных судорог и вероятности их рецидивирования, составляющей 4-20%. G. Jacobi предложены следующие критерии продолжительности применения антиконвульсантов при неонатальных судорогах [5]:

1. Продолжительность терапии менее 4 нед при:

- изолированных неонатальных судорогах;

- нормальной межприступной ЭЭГ;

- отсутствии неврологических симптомов;

- отсутствии грубых структурных аномалий головного мозга.

2. Продолжительность терапии менее 1 года при:

- отсутствии фебрильных/афебрильных приступов;

- нормальном психомоторном развитии;

- отсутствии гиперсинхронии на ЭЭГ;

- отсутствии грубых структурных аномалий головного мозга.

По мере возможности, если нет серьезной угрозы рецидива неонатальных судорог, лечение фенобарбиталом не должно затягиваться на длительный срок, поскольку в этих случаях неизбежны его побочные эффекты. Экспериментальными и клиническими исследованиями доказано повреждающее действие фенобарбитала на развивающийся мозг. В исследованиях на аутопсийном материале установлено, что у детей, получавших фенобарбитал в дозе 15 мг/кг/сут снижено содержание в мозге аминокислот, холестерина, протеинов. В дальнейшем возможно снижение коэффициента IQ. Поэтому продолжительная терапия должна проводиться строго по показаниям.

Далее...