Антиишемические и гемодинамические эффекты, безопасность пролонгированного β1-адреноблокатора бисопролола у больных со стабильной стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда

А. Т. Тепляков, А. А. Гарганеева, В. В. Калюжин, Т. А. Степачева, В. А. Николаев

НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

инфаркт миокарда, стенокардия стабильная, артериальная гипертензия, селективный β-адреноблокатор, бисопролол

Современное лечение блокаторами β-адренергических рецепторов претерпевает определенную эволюцию. Со времени их внедрения в 60-х годах в клиническую практику синтезировано большое количество соединений этого класса с высокой избирательностью к β-адренергическим рецепторам, что позволило успешно использовать их в качестве антиангинальных и гипотензивных средств [1-9]. Известно, что β-блокаторы дают хороший терапевтический эффект у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), с наличием незначительной или умеренной недостаточности кровообращения и желудочковых аритмий, достоверно уменьшая частоту повторных ИМ, опасных для жизни тахикардий и внезапной сердечной смерти [2, 4, 5, 9, 10].β-блокаторы нового поколения с высокой кардиоселективностью к β₁-рецепторам имеют преимущества перед препаратами первого поколения, в том числе большую продолжительность периода полувыведения, высокую биодоступность, меньшую вероятность развития таких осложнений, как бронхоспастический синдром при хронических обструктивных заболеваниях легких, вазоконстрикция при периферическом атеросклерозе, нарушения гликонеогенеза у больных сахарным диабетом 1-го типа, связанных с высокой степенью блокады β₂-адренорецепторов [1, 3, 5, 11, 12].

Новым шагом на пути оптимизации антиишемической и гипотензивной терапии является использование β-блокаторов пролонгированного действия, ко-торые позволяют поддерживать стабильную концентрацию препарата в крови в состоянии покоя и при физической нагрузке в течение 24 ч после однократного приема [1, 3, 10].

В последнее время в литературе появились сообщения о соответствии указанным требованиям нового пролонгированного кардиоселективного β₁-адреноблокатора бисопролола (препарат конкор фирмы "Merck", Германия) [1, 2, 13-17]. Показаны хорошая переносимость, гипотензивная и антиангинальная эффективность конкора, а также его способность повышать толерантность к физической нагрузке при курсовой терапии у больных ИБС. Интересные данные получены в наиболее крупном многоцентровом европейском исследовании CIBIS-1 (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study, 1994) [16], в котором под влиянием бисопролола установлено снижение смерти на 20%, достоверное уменьшение повторных госпитализаций лиц с начальными проявлениями сердечной недостаточности (фракция выброса левого желудочка - ФВЛЖ - меньше 40%). У больных, перенесших ИМ, систематизированные исследования бисопролола не проводились.

Цель исследования - изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность, а также безопасность применения пролонгированного β₁-адреноблокатора конкора для профилактики стенокардии напряжения у больных, перенесших ИМ.

Материал и методы

Проведено открытое контролируемое исследование влияния конкора (фирма "Merck", Германия) на клинико-функциональное состояние у 24 больных ИБС со стабильной стенокардией после перенесенного крупноочагового ИМ. Все обследованные - лица мужского пола в возрасте 41-60 лет (в среднем 53,8 3,5 года). Стенокардия II функционального класса диагностирована у 11 (45,8%) обследованных, III функционального класса - у 13 (54,2%). Длительность болевого анамнеза колебалась от 3 до 15 лет (в среднем 7,3 3,5 года). У всех пациентов был документирован перенесенный в прошлом крупноочаговый ИМ давностью 8 мес - 6 лет. У 14 (58,3%) больных ИБС сопутствовала мягкая или умеренная артериальная гипертензия. Желудочковая экстрасистолия II градации по классификации Лауна регистрировалась в 5 (20,8%) случаях. В 2 случаях основная патология сочеталась с сахарным диабетом легкой степени.

До начала лечения больные пользовались нитропрепаратами, β-блокаторами, антагонистами кальцияпролонгированного действия. За 5 дней до назначения конкора все препараты отменялись, за исключением сублингвального приема таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Эффективность и безопасность таблеток конкора во время острых лекарственных тестов оценивали при последовательном назначении каждому пациенту трех доз препарата - 2,5, 5,0 и 10 мг. В условиях проведения парных велоэргометрий учитывали самочувствие пациентов, уровень физической пороговой нагрузки, наличие и степень выраженности ишемической депрессии сегмента ST по данным мониторирования ЭКГ, гемодинамические параметры.

При 8-недельной курсовой терапии конкором его антиишемическую активность и индивидуальную переносимость оценивали по динамике клинических проявлений коронарной недостаточности - по изменению суточной частоты ангинозных приступов и их тяжести, суточной потребности в нитроглицерине, толерантности к физической нагрузке, изменению показателей тканевого транскапиллярного обмена (ТКО) кислорода и гемодинамики. Клинические проявления стенокардии пациенты регистрировали ежедневно в дневниках самонаблюдения. Особое внимание уделялось оценке особенностей и времени возникновения побочных эффектов.

Гемодинамические параметры: ЧСС, систолическое и диастолическое АД (САД, ДАД), ударный объем (УО), общее периферическое сосудистое сопроти-вление (ОПС), "двойное произведение" (ДП) - определяли в исходном состоянии, в условиях острого лекарственного теста и после курсовой 8-недельной терапии конкором.

Толерантность к физической нагрузке оценивалась велоэргометрически с анализом динамики прироста работоспособности тестируемых в исходном состоянии, через 4 и 8 нед курсовой терапии конкором. Оценку состояния тканевого ТКО кислорода проводили полярографическим методом. Определяли следующие параметры: напряжение кислорода (pO₂)в коже;L₁ - латентный период, характеризующий состояние системы транспорта кислорода;V₁ - скорость прироста pO₂ в коже при ингаляции кислорода, отражающую состояние капиллярно-тканевой диффузии кислорода;V₂ - скорость снижения pO₂ в коже после компрессии исследуемой конечности, характеризующую утилизацию кислорода и интенсивность тканевого метаболизма;L₂ - посткомпрессионный латентный период, свидетельствующий о резервных возможностях транспорта кислорода на микроциркуляторном уровне;V₃-скорость восстановления pO₂ последекомпрессии.

Структурно-функциональное состояние сердца оценивали по данным ультразвукового исследования. Определяли размеры левого предсердия, конечный систолический и диастолический объемы (КСО, КДО) и насосную функцию - ФВ ЛЖ. Эхокардиографию выполняли до начала лечения и после 8-недельной курсовой терапии конкором. У 9 (37,5%) пациентов диагноз верифицирован с помощью селективной коронарографии и левой вентрикулографии.

Результаты и обсуждение

Антиангинальный эффект конкора у 2 из 24 больных был достигнут при назначении препарата в дозе 2,5 мг/сут, у 2 других больных потребовалось увеличение дозы до 15 мг/сут. Средняя эффективная доза конкора составила 5,3 1,6 мг/сут. Следует отметить, что суточные дозы препарата оказались наименьшими у пациентов более старшего возраста. Антиангинальный эффект при внутреннем приеме конкора проявлялся уменьшением тяжести и частоты приступов стенокардии на 40,8% (p<0,05; см. таблицу 1). При этом недельная потребность в нитроглицерине уменьшилась на 65,2% (p<0,01).

Улучшению клинического состояния пациентов соответствовал прирост толерантности к физической нагрузке на 35,7%. Изменения САД, ДАД, АД_ср, ЧСС, ФВ ЛЖ под влиянием 4-недельного курсового лечения конкором представлены в таблице 1. Установлено, что конкор эффективно и постоянно снижал ЧСС в покое даже у пациентов, у которых его антигипертензивное действие было недостаточным. Фактически не изменившаяся в результате лечения ФВ ЛЖ и отсутствовавшая динамика сердечного (СИ) и ударного (УИ) индексов, отражающих состояние насосной функции сердца, свидетельствовали об отсутствии выраженного кардиодепрессивного эффекта конкора в указанных дозах. У 5 (20,8%) пациентов с исходно гиперкинетическим типом гемодинамики произошла нормализация ФВ ЛЖ. У большинства пациентов - у 17 (71%) - антигипертензивный эффект был отмечен в течение 1-й недели лечения, у 7 (29,2%) - через 8-10 дней. Таким образом, конкор проявлял отсроченное антигипертензивное действие, что соответствует данным литературы о сроках и механизмах развития гипотензивного эффекта β-адреноблокаторов.

Таблица 1. Клинико-функциональные показатели коронарной недостаточности и гемодинамики у больных до и после курсовой 4-недельной терапии конкором (M m)
Показатель	До лечения	После лечения	p
	покой/нагрузка
Частота приступов стенокардии в сутки	10,8 1,1	6,4 1,0	<0,05
Потребность в нитроглицерине, число таблеток в сутки	8,9 1,1	5,8 1,0	<0,05
ТФН, Вт	61,5 5,5	83,5 9,5	<0,05
САД, мм рт.ст.	142,9 3,9	121,5 5,9	<0,01
	183,5 6,7	146,0 10,0	<0,01
ДАД, мм рт.ст.	84,1 1,9	75,2 3,3	<0,05
	90,0 2,8	73,5 4,8	<0,01
АДср, мм рт.ст.	103,7 2,3	90,7 4,0	<0,01
	121,1 3,7	97,8 6,2	<0,01
ЧСС в минуту	70,1 1,8	55,2 2,0	<0,001
	100,2 2,8	81,2 4,8	<0,001
УО, мл	55,0 3,1	57,1 3,2	нд
	61,4 4,0	76,5 3,1	<0,01
ФВ, %	58,1 5,9	56,3 3,9	<0,05
ДП, усл.ед.	100,1 4,3	67,1 3,2	<0,001
	178,0 7,2	145,4 6,3	<0,01
Примечание. ТФН - толерантность к физической нагрузке; САД, ДАД, АДср - систолическое, диастолическое и среднее АД; УО - ударный объем; ФВ - фракция выброса левого желудочка; ДП - "двойное произведение". p - достоверность различий показателей до и после терапии конкором.

Далее...