|
С. Р. Крапивнер, П. П. Малышев, А. Б. Полтараус, А. Н. Мешков, В. В. Кухарчук, В. Н. Бочков
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава Российской Федерации,
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Москва
(Окончание)В начало...
Пробанд - мужчина, русский, родился в Ашхабаде, единственный ребенок в семье. В 1995 г. в возрасте 56 лет перенес передний инфаркт миокарда (документированный), а гиперхолестеринемия была обнаружена у него лишь спустя год. Пациент впервые обратился в нашу клинику в 1997 г. При обследовании у больного были выявлены ксантомы сухожилий кистей, ахилловых сухожилий и выраженная липоидная дуга роговицы. Клинически был установлен диагноз СГХС. При ультразвуковой допплерографии были обнаружены двусторонние стенозы в области бифуркации общих сонных и в устье внутренних сонных артерий.
Сведения об отце пробанда отсутствуют, о матери известно, что она родилась в Саратовской области, погибла во время землетрясения, братьев и сестер у нее не было. Со слов пробанда, сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, инсульта, перемежающейся хромоты) у нее не было.
Для выявления носителей мутации 230insG были обследованы родственники больного I.1 (см. рис. 2). Анализ ДНК показал, что дочь (II.2) и старшая внучка пробанда (III.1) унаследовали мутантный аллель, тогда как его сын (II.3) здоров (см. рис.1,А). Данные измерения липидов согласуются с результатами ДНК-анализа (см. таблицу 1). При физикальном обследовании у дочери пробанда (33 лет) выявлена липоидная дуга роговицы слабой степени выраженности, при проведении велоэргометрии данных о наличии ишемии миокарда не получено. У внучки пробанда (14 лет) при осмотре клинических проявлений СГХС не обнаружено. В дополнительном исследовании был проведен анализ ДНК, выделенной из буккального мазка, взятого у младшей внучки пробанда. Согласно результатам электрофоретического анализа, мутация 230insG у нее отсутствует (данные не приведены).
| Таблица 1. Показатели липидов сыворотки крови у носителей мутации и здорового родственника |
| Обследуемые |
Общий ХС, ммоль/л |
ТГ, ммоль/л |
ХС ЛПВП, ммоль/л |
ХС ЛПНП, ммоль/л |
Возрастная норма ХС ЛПНП*, ммоль/л |
| Носители мутации |
| Пробанд (I.1) |
9,36 |
1,26 |
0,80 |
7,99 |
<5,10 |
| Дочь (II.2) |
7,55 |
0,66 |
1,18 |
6,07 |
<4,44 |
| Внучка (III.1) |
6,43 |
0,87 |
1,05 |
4,99 |
<4,00 |
| Здоровый родственник |
| Сын (II.1) |
5,60 |
1,30 |
1,07 |
3,94 |
<4,05 |
| Примечание. ТГ - триглицериды; ЛПВП и ЛПНП - липопротеиды высокой и низкой плотности. * - значения ниже 95-й персентили для московской популяции [27]. |
Обсуждение
За последние годы накопились убедительные доказательства эффективности первичной профилактики ИБС с помощью гиполипидемических препаратов и диеты [5, 20]. Первичная профилактика может быть особенно важна для пациентов с СГХС, у которых наблюдаются очень высокие уровни ХС и для которых характерно "агрессивное" развитие атеросклероза [2, 21]. Перспективным методом диагностики этого распространенного наследственного заболевания является анализ генных перестроек, приводящих к нарушению функционирования ЛПНП-рецептора [10]. В отличие от клинических методов этот подход в ряде случаев позволяет определить наличие СГХС до появления повышенного уровня липидов и развития ИБС. Особенно эффективно применение методов ДНК-диагностики при обследовании родственников больных с СГХС, в том числе их детей. Ранняя и однозначная постановка диагноза СГХС имеет существенное практическое значение. Поскольку даже у лиц с нормальным уровнем ХС атеросклероз начинает развиваться уже в детском возрасте [22], эксперты ВОЗ рекомендуют начинать лекарственную гиполипидемическую терапию у детей с верифицированной СГХС очень рано, иногда в возрасте до 10 лет [10].
В настоящее время идет активное накопление данных о мутациях в гене ЛПНП-рецептора. Уже описано несколько сотен различных наследственных аномалий этого белка [18, 19]. Характерно, что в любой популяции и даже стране набор мутаций ограничен и составляет лишь небольшую часть от общего количества перестроек, обнаруженных во всем мире, что суживает круг поиска и упрощает скрининг групп риска СГХС. Применение метода ДНК-анализа для диагностики СГХС в нашей стране затруднено в связи с тем, что спектр мутаций в России практически не изучен. Имеющиеся очень ограниченные данные позволяют предположить, что для русского населения характерно наличие специфического набора мутаций [23-25]. Полученные нами результаты являются еще одним свидетельством в пользу этого предположения, поскольку обнаруженная нами мутация 230insG ранее не была описана. Продолжение исследований генетической структуры СГХС в России позволит создать высокопроизводительные методы скрининга пациентов на наиболее распространенные типы мутаций. Весьма перспективной в этом плане представляется микрочиповая ДНК-технология, возможности которой позволяют путем гибридизации ДНК пациента с разнообразными аллель-специфическими олигонуклеотидами одновременно определять наличие десятков, сотен и даже тысяч разнообразных мутаций [26].
Кардиология, N 2-2000, стр. 4-7
Литература
1. Braunwald E. Heart Disase. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia:W.B. Saunders Company 1998.
2. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial Hypercholes-terolaemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eds. C.T. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. New York:Mc Graw-Hill 1995;1981-2030.
3. Brown M.S., Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986;232:34-47.
4. Thompson G.R. A handbook of hyperlipidaemia. London: Current Science Ltd 1990.
5. Borgia M.C., Medici F. Perspectives in the treatment of dyslip-idemias in the prevention of coronary heart disease. Angiology 1998;49:339-348.
6. Illingworth D.R. How effective in drug therapy in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Am J Cardiol 1993;72:52D- 58D.
7. Marais A.D., Firth J.C., Bateman M.E. et al. Atorvastatin: an effective lipid-modifying agent in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1527-1531.
8. Mabuchi H., Koizumi J., Shimizu M. et al. Long-term efficacy of low-density lipoprotein apheresis on coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Hokuriku-FH-LDL-Apher-esis Study Group. Am J Cardiol 1998;82:1489-1495.
9. Miida T., Nakamura Y., Okada M. Development of coronary atherosclerosis in asymptomatic heterozygous patients with familial hypercholesterolemia. J Cardiol 1996;28:71-77.
10. Familial Hypercholesterolaemia: report of a WHO Consultation. World Health Organization 1998.
11. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning, 2nd ed. Cold Springer Harbor: Cold Springer Harbor Laboratory 1989.
12. Jensen H.K., Jensen L.G., Hansen P.S. et al. High sensitivity of the single-strand conformation polymorphism method for detecting sequence variations in the low-density lipoprotein receptor gene validated by DNA sequencing. Clin Chem 1996;42:1140-1146.
13 . Allen R.C., Budowle B. In: PCR Protocols: Current Methods and Applications. Ed. B.A. White. New York:Humana Press Inc Totowa 1993.
14. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H. et al. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. Proc Natl Acad Sci (USA) 1989;86:2766-2770.
15. Varret M., Rabes J.-P., Thiart R. et al. LDLR Database (2-nd Ed.) new additions to the database and the software, and results of the first molecular analysis. Nucl Acids Res 1998;26:248-252.
16. Beaudet A.L., Tsui L.-C. A suggested nomenclature for designating mutations. Hum Mutat 1993;2:245-248.
17. Hobbs H.H., Russell D.W., Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein. Ann Rev Genet 1990;24:133 - 170.
18. Heath K., Whittal R., Wilson D. et al. The low density lipoprotein receptor (LDLR) gene in familial hypercholesterolemia. http://www.ucl.ac.uk/fh/acks.htlm.
19. Varret M., Boileau C., Beroud C. Universal LDLR-mutation database. http://www.umd.necker.fr:2004/.
20. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-1622.
21. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholester-olemia. New Engl J Med 1995;333:1301-1307.
22. Strong J.P., Malcom G.T., McMahan C.A. et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for preventiaon from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 1999;281:727- 735.
23. Mandelshtam M.J., Lipovetskyi B.M., Schwartzman A.L., Gaitskhoki V.S. A novel deletion in the low-density lipoprotein receptor gene in a patients with familial hypercholester-olemia from Petersburg. Hum Mutat 1993;2:256-260.
24. Chakir Kh., Ju M.M., Shevtsov S.P. et al. Two novel low-density lipoprotein receptor gene mutations (E397X and 347delGCC) in St. Petersburg familial hypercholesterolemia. Mol Genet Metab 1998;65:311-314.
25. Chakir Kh., Skobeleva N.A., Shevtsov S.P. et al. Two novel slavic point mutations in the low-density lipoprotein receptor gene in patients with familial hypercholesterolemia from St. Petersburg, Russia. Mol Genet Metab 1998;63:31-34.
26. Hacia J.G. Resequencing and mutational analysis using oligo-nucleotide microarrays. Nature Genet 1999;21:Suppl:42-47.
27. The Lipid Research Clinics Program. Population Studies Data Book, Vol IV. The USSR Second Prevalence Study. Washington, DC: US Dept of Health and Human Services 1990;41- 45; US Public Health Service Publication NIH 90-2995.
Написать комментарий
|
