Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, О. Ю. Кудряшова, Д. А. Чистяков, В. В. Носиков, Т. Е. Цимбалова, В. Г. Баринов, Е. М. Носенко, В. П. Седов, Б. А. Сидоренко

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации и Государственный научный центр Российской Федерации "ГосНИИ генетика", Москва

В начало...

Сосудодвигательная дисфункция эндотелия и полиморфизм гена AT2R1

У 25 больных проведено исследование сосудодвигательной функции эндотелия с помощью ультразвуковой оценки динамики кровотока по лучевой артерии во время реактивной гиперемии. В связи с небольшим количеством пациентов с генотипом CC эти больные были объединены с пациентами, имеющими генотип AC. Показатели, характеризующие состояние сосудодвигательной функции эндотелия, приведены в табл.3.

Как видно из табл.3, среди больных, имеющих аллель C, реакция на стимул, вызывающий выделение фактора релаксации, существенно снижена. При этом исходный диаметр лучевой артерии и ее реакция на нитроглицерин у пациентов с разными генотипами достоверно не различались.

Рисунок 1. Динамика протеина C при венозной окклюзии у больных с различными генотипами AT2R1.

Обсуждение

К настоящему времени известно более 10 полиморфных участков гена AT2R1. Для данной работы нами был избран наиболее полно изученный участок A 1166C, основанный на замене остатка цитидина (C) остатком аденина (A) в положении 1166 нуклеотидной последовательности гена AT2R1. Впервые он был описан в работе А. Bonnardeaux и соавт. [2], где частоты аллелей A1166C были определены в контрольной группе из французской популяции, у больных артериальной гипертонией, а также у здоровых людей, имеющих родственников, больных гипертонией. Достоверно большая частота выявления аллеля C была установлена во 2-й и 3-й группах. Подобная ассоциация генотипа CC c артериальной гипертонией найдена и в китайской популяции [10]. В то же время в других работах корреляция артериальной гипертензии с генотипами гена AT2R1 не подтверждена [11-14].

Несмотря на относительно небольшое количество больных, наша группа оказалась достаточно репрезентативной. Об этом свидетельствует тот факт, что нами, как и в предыдущих исследованиях [15, 16], обнаружено увеличение частоты генотипа CC гена AT2R1 в группе больных, перенесших инфаркт миокарда.

Так, в исследовании ECTIM [15] была показана ассоциация полиморфизма этого типа с инфарктом миокарда. В той же работе выявлен синергизм взаимодействия аллеля C1166 гена AT2R1 и аллеля D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) как генетических факторов риска развития инфаркта миокарда. Подобная ассоциация была установлена и в проспективном исследовании REGRESS, где риск развития инфаркта миокарда оценивался по данным 2-летнего наблюдения за 782 мужчинами со стабильной стенокардией, получавших терапию правастатином. Частота развития инфаркта миокарда оказалась достоверно выше среди больных с генотипом DD гена ACE и у пациентов, имевших одновременно генотип DD гена ACE и генотип CC гена AT2R1 [17]. Показан также большой риск раннего развития ИБС у лиц, у которых эти генотипы сочетаются [18].

Обнаружена связь расширения зоны инфаркта с генотипом DD гена ACE, но не с генотипами гена AT2R1 [19]. Подтверждена ассоциация инфаркта миокарда с генотипом CC гена AT 2R1 в японской [16] и китайской [13] популяциях. О взаимосвязи полиморфизма гена AT2R1 и функциональной активности эндотелия в литературе имеется немного данных, тем не менее их взаимосвязь отмечена в условиях как in vivo, так и in vitro. При исследовании реакции фрагментов внутренней грудной артерии пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, выявлено, что у пациентов с генотипами CC и AC достоверно более выражена констрикция артерии на введение фенилэпинефрина, чем у больных с генотипом AA. При этом у больных с генотипом AA ангиотензин II в большей степени потенцировал ответ артерии на фенилэпинефрин, чем в общей группе больных с генотипами CC и AC [20]. По данным количественной ангиографии, у лиц с нормальными коронарными артериями показана достоверно более выраженная их вазоконстрикция в ответ на внутривенное введение метилэргоновина у пациентов с генотипом CC [21]. Даже в небольшой группе больных нам удалось обнаружить ассоциацию генотипов CC и AC с сосудодвигательной дисфункцией эндотелия.

Нами впервые показано, что полиморфизм гена AT2R1 коррелирует с динамикой протеина C при венозной окклюзии. Измерение динамики протеина C - белка, активируемого тромбином, связывающегося с его эндотелиальным рецептором - тромбомодулином - является косвенной методикой оценки деятельности системы тромбомодулина в условиях in vivo [4] при активации свертывания венозной окклюзией. При этом увеличение концентрации протеина C при проведении веноокклюзионного теста совпадало с повышением уровня фибринопептида A - маркера тромбинемии. Другими словами, генотип CC сочетается с нарушением антитромбиновой функции эндотелия.

Другие маркеры эндотелиальной дисфункции - фактор Виллебранда и ингибитор активатора плазминогена - оказались независимыми от генотипа гена AT2R1. Кроме того, нами впервые было обнаружено, что генотип CC этого гена ассоциирован с более высоким уровнем главного плазменного ингибитора плазмина - alpha₂-антиплазмина.

Все указанные изменения в системе гемостаза можно обозначить как протромботические. Кажется вполне правомерным предположение, что именно они, как и сосудодвигательная дисфункция эндотелия, способствуют увеличению частоты инфаркта миокарда в этой группе пациентов.

Таким образом, нами получены достоверные данные об участии генотипа CC в формировании как сосудодвигательной, так и гемостазиологической дисфункции эндотелия. Именно эти изменения могут привести в дальнейшем к накоплению случаев инфаркта миокарда среди больных, имеющих аллель C гена AT2R1.

Таблица 3. Результаты однофакторного дисперсионного анализа сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от генотипа AT2R1
Показатель	Генотип AA (n=15)	Kритерий F	p	Генотип AC+CC (n=10)
Исходный диаметр артерии, см	0,347 0,008	0,335 0,0152	0,531	нд
Реакция на гиперемию:
см	0,036 0,006	0,014 0,006	5,966	0,024
%	10,5 1,8	4,3 1,9	5,356	0,031
Показатель "дисфункции" (соотношение реакции на гиперемию и нитроглицерин), %	-5,7 20,9	59,1 16,7	4,868	0,039
Реакция на нитроглицерин, см	0,038 0,005	0,028 0,005	2,211	нд
Толщина комплекса интима/медия, см	0,062 0,004	0,066 0,005	0,389	нд

Кардиология, N 1-2000, стр. 20-24

Литература

1. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis. Hypertension 1999;33:Part II:238-247.

2. Bonnardeaux A., Davies E., Jeynemaiter X. et al. Angiotensin II receptor gene polymorphism in human essential hypertension. Hypertension 1994;24:63-69.

3. Gibbons G. Vasculoprotective and Cardioprotective Mechanisms of Angiotensin-Convertasing Enzyme Inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide. Clin Cardiol 1997;20:Suppl II:18-25.

4. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., Аверков О.В. и др. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста. Бюлл экспер биол 1992;12:605-608.

5. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115.

6. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология 1998;9:68-80.

7. Johns M.B., Paulus-Thomas J.E. Get expression of renin an-giotensin system in human tissues quantitativa analysis by the polymeras chain riaction. Anal Biochem 1989;180:276-278.

8. Sajantilla A., Budowle B., Strom M. et al. ACE gen typing. Am J Hum Genet 1992;50:816-825. 9. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Демуров Л.М. и др. Изучение полиморфизма динуклеотидного повтора в гене альдоредуктазы в контрольной выборке больных ИЗСД и больных сосудистыми осложнениями. Мол биол 1997;31:778-783.

10. Fan H., Li S., Gu W. et al. Association between angiotensin II type I receptor gene and human essential hypertension. Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chin 1998; Apr 10 15:2:101-103.

11. Poirier O., Georges J.L., Ricard S. et al. New polymorphisms of the angiotensin II type 1 receptor gene and their associations with myocardial infarction and blood pressure: the ECTIM study. Etude Cas-Temoin de l'Infarctus du Myocarde. J Hypertens 1998;Oct 16:10:1443-1447.

12. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am J Hypertens 1998;11:Pt 1:316-321.

13. Xiang K., Zheng T., Sun D., Li J. The relationship between an-giotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese. Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chin 1998;Feb 10 15:19-12.

14. Lesage S., Velho G., Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Hypertens 1997;15:601-606.

15. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction. Lancet 1994;344:910-913.

16. Tetsuya Fusazaki, Kenji Nakai, Atsushi Ohira et al. The significance of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in myocardial infarction in the Japanese XX Congress of the European society of Cardiology Abstract 1998;1636.

17. van Geel P.P., Pinto Y.M., Zwinderman A.H. et al. Synergistic effects of angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on ischemic events. XX Congress of the European society of Cardiology, Abstract; 386.

18. Batalla A., Alvarez R., Reguero J.R. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphisms: association with early coronary disease. XX Congress of the European society of Cardiology. Abstract; 440.

19. Zedda N., Onnis E., Angius A. et al. Does a genetic predisposition for infarction expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system. Cardiologia 1997;42:281-285.

20. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro. J Vasc Res 1998;35:356-362.

21. Escudero X., Lablanche J.M., Amouyel P. et al. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction. J Am Coll Cardiol 1997;129: 486-490.