Д. К. Новиков

Витебский медицинский университет, г. Витебск, Беларусь

Обсуждаются механизмы распознавания антигенов и разнообразие путей индукции иммунного ответа. Неполиморфные CD1 молекулы, подобные молекулам МНС I класса, являются новой системой, презентирующей гликолипидные антигены Т-лимфоцитам. Они участвуют в иммунитете к микобактериям туберкулеза и имеют отношение к врожденному иммунитету, аутотолерантности и противоинфекционному иммунитету, особенно к гликолипидным антигенам, появляющимся при стрессе, повреждении тканей и инфекции. Предлагается гипотеза многоэтапной селекции молекул и клеток при развитии иммунного ответа.

Ключевые слова: распознавание антигенов, CD1 молекулы.

Как и чем узнается "чужое" - антиген - был один из центральных вопросов иммунологии XX века. К его концу возникла стройная концепция о ведущей роли в этом процессе молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС, ГКГС) или HLA-антигенов. Наличие МНС-антигенов I (HLA A, B, C) и II класса и их высокий полиморфизм обеспечивают возможность взаимодействия с различными антигенами-пептидами [1, 2, 3].

Механизмы распознавания антигенов-пептидов

Основные клетки, обеспечивающие развитие иммунного ответа, - различные виды макрофагов, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты. Но в зависимости от вида антигена и конкретных условий в нем активно принимают участие различные гранулоциты (эозинофилы, базофилы - при аллергии, нейтрофилы при ответе на бактерии) и комплемент.

Центральным механизмом развития иммунного ответа является генетическая рестрикция (ограничение), заключающаяся в том, что для естественного взаимодействия клеток СИ в иммунном ответе необходимо наличие на их мембранах антигенов МНС данного генотипа ("своих"). Молекулы МНС I класса образуют комплекс с эндогенными, собственными, опухолевыми и вирусными антигенами, синтезированными своими клетками, а молекулы МНС II класса представляют Т-хелперам экзогенные пептиды-антигены. Этот процесс обозначают как "презентация" (представление) антигена (рис.1). Обычно он осуществляется молекулами МНС II класса - HLA-DR-макрофагов, дендритных и других антиген-представляющих клеток (АПК). Если АПК будет отличаться по генотипу, то она не сможет представить экзогенный антиген-пептид, так как иммунный ответ будет развиваться на антигены МНС данной клетки. Этот феномен генетической рестрикции лежит в основе распознавания "своего и чужого", а в итоге запускает элиминацию чужого.

Из-за сходства в строении некоторых эпитопов антигенов МНС (HLA) и антигенов вирусов и бактерий (антигенная мимикрия) иммунный ответ на них может не развиваться. С другой стороны, при взаимодействии с возбудителями болезней эпитопы молекул HLA могут модифицироваться так, что распознаются как чужие и на них развивается аутоиммунная реакция.

Рис. 1. Кооперация клеток в иммунном ответе на антигены-пептиды

Классические принципы распознавания антигенов

1. "Чужое" узнается в связи со "своим", т.е. антиген в комплексе с аутологичными молекулами МНС I или II классов.

2. Основными АПК являются дендритные клетки и макрофаги, но могут быть В-лимфоциты и другие, несущие соответствующие молекулы ГКГС.

3. Антигенспецифические рецепторы - ТКР на Т-лимфоцитах и мембранные иммуноглобулины на В-лимфоцитах генетически предопределены и имеются еще до контакта с антигеном. Большое разнообразие этих рецепторов позволяет антигену "находить" связывающий рецептор и активировать несущую его клетку, т.е. антиген осуществляет селекцию антигенспецифических клонов клеток.

Процессинг антигенов. Экспрессию молекул HLA I и II классов, презентирующих антиген, регулируют три генетических локуса HLA - TAP, DM и LMP, определяющих их взаимодействие с антигенами. Первыми в систему процессинга различных экзогенных антигенов включаются молекулы HLA-LMP₂ и HLA-LMP₇,которые экспрессируются под влиянием gamma-интерферона. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют размер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA. Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белковых субъединиц. Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, временно соединяются с третьей, инвариантной Ii(CD74) цепью, которая предотвращает связывание их с аутопептидами.

Затем этот комплекс переносится в эндосомы, где связывается с соответствующим пептидом-антигеном длиной 9-25 аминокислот, вытесняющим инвариантную Ii цепь. Путем слияния эндосомы с мембраной, молекулы HLA-DR экспрессируются с антигеном-пептидом на поверхности клетки. Вытеснение пептида инвариантной цепи и замену его специфическим пептидом-антигеном осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие этот процесс.

Молекулы МНС I класса постоянно синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме клетки и стабилизируются белком калнексином. Эндогенные и вирусные антигены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды размером 8-11 аминокислотных остатков. При связывании с антигеном-пептидом калнексин отщепляется, а молекулы МНС переносятся с помощью транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing) на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-супрессорам/киллерам.

Особенности структуры молекул МНС II класса в отличие от МНС I класса таковы, что обеспечивают связывание более полиморфных пептидов-антигенов.

Стабильную трехмерную форму на клетках молекулы ГКГС приобретают только после связывания их складками-сайтами соответствующих пептидов. Презентируемый комплекс "молекула ГКГС -пептид" остается на клетке (макрофаге и др.) несколько недель, что позволяет другим клеткам, в частности Т-лимфоцитам, взаимодействовать с ним. В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают конкретные аллельные специфичности молекул ГКГС, что и обеспечивает распознавание антигена. Так, например, пептид вируса герпеса связывается с гаплотипом HLA-DQA 1*0501/DQВ 1*2001, но не с другим, отличающимся только на 15 аминокислотных остатков.

Антигензависимая активация Т- и В-лимфоцитов

Распознавание Т-лимфоцитами комплекса антигенный пептид - молекула ГКГС ведет к их активации. Процесс распознавания включает взаимодействие комплекса Т-клеточный рецептор - СD3, обеспечивающего специфичность и участие вспомогательных костимулирующих молекул: В-лимфоцитов и/или макрофагов. Молекулы Т-лимфоцита СD28 взаимодействуют с В7 (СD80), СD2 с LFA-3 (CD58), LFA-1 (CD11a/CD18) с ICAM - 1, 2, 3, CD40L c CD40 B-лимфоцита (рис.1). К cтимуляции через CD28 особенно чувствительны Тх, которые дифференцируются в Тх2, активирующие В-клетки через СD80. При слабой экспрессии СD28 и в присутствии CTLA формируются Тх1. CD40 рецептор на В-клетках взаимодействует с CD40L (CD154) активированных Т-клеток. Сигнал, получаемый В-клетками через CD40, обеспечивает переключение С-генов иммуноглобулинов, не образующих IgM антитела, дифференцировку и созревание В-клеток памяти. В итоге оба вида взаимодействий стимулируют как T, так и В-клетки. Сигнал о взаимодействии проводится внутрь клетки. Это осуществляется при участии CD3 молекул, ассоциированных с ТКР, которые передают его соседним тирозинкиназам р59^fin, р56^lck, фосфорилирующим белки, в том числе фи-цепь CD3 комплекса. Поэтому последний приобретает сродство к G-белку, передающему сигнал фосфолипазе С. Она катализирует превращение фосфоинозитидов в диацилглицерол, активирующий протеинкиназу С и инозитол-1,4,5-трифосфат, которые мобилизируют ионы кальция. Эта передача сигналов в цитоплазму и ядро клеток в итоге приводит к активации их метаболизма и трансформации Т-лимфоцитов в лимфобласты, секретирующие цитокины и делящиеся на дочерние клетки, имеющие более специфичные ТКР рецепторы по сравнению с материнскими клетками. Следовательно, в процессе пролиферации увеличивается клон антигенспецифических Т-лимфоцитов, растет аффинность их рецепторов к антигену, секретируются цитокины, активирующие другие клетки. Причем в зависимости от вида антигена и особенностей иммунного ответа могут преобладать его разные специфические продукты: антитела одного из классов иммуноглобулинов, Т-эффекторы, потомки исходных Тх1, Тх2, или Т-супрессоры/киллеры. Образование антител и иммунных Т-лимфоцитов всегда сопровождается неспецифическим участием макрофагов, гранулоцитов, других клеток и синтезом неспецифических иммуноглобулинов.

Далее...