Рак легкого как вторая опухоль у излеченных больных раком молочной железы.

А.А.Трякин

Интересное сообщение представил Dr. Ford из M.D. Anderson Cancer Center [1]. За период с 1960 по 1997 гг. среди излечившихся от рака молочной железы пациенток у 280 в последствие был выявлен рак легкого. Контрольную группу составили 300 больных раком молочной железы за тот же период, но не имевшие рака легкого. Было установлено, что курение увеличивало частоту возникновения рака легкого в 6,0 раз. Лучевая терапия сама по себе не приводила к увеличению риска, однако в случае сочетания курения с облучением риск возникновения рака легкого возрастал в 16,8 раза. Этот "синергизм" был наиболее выраженным для ипсилатерального легкого. Полученные данные показывают на необходимость усиления борьбы с курением среди женщин, радикально пролеченных по поводу рака молочной железы. Также возможно выделить среди этих пациенток группу, имеющих наибольший риск развития рака легкого для включения в скрининговое исследование, например с использованием спиральной КТ низкой энергии, проводимое Dr. Hensсke [2].

Эквивалентны ли цисплатин и карбоплатин при распространенном немелкоклеточном раке легкого?

Rapp и соавт. в конце 1980-х годов опубликовали метаанализ исследований, в котором было показано, что химиотерапия с включением производных платины достоверно улучшает результаты лечения больных распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [3]. В первоначальных исследованиях применялся цисплатин. Однако цисплатин, кроме высокой эметогенности, обладает также выраженной нефро- и нейротоксичностью. Карбоплатину, как представителю второго поколения платиновых производных, в гораздо меньшей степени свойственна вышеуказанная токсичность, за исключением более выраженной миелотоксичности. Проведенные исследования свидетельствуют о равной эффективности цисплатина и карбоплатина при рака яичников и мелкоклеточного рака легкого [4]. У больных герминогенными опухолями цисплатин обладает достоверно большей эффективностью по сравнению с карбоплатином. До сегодняшнего дня было известно только одно исследование Dr. Klatersky, сравнившего комбинации вепезида с цисплатином или карбоплатином при НМРЛ [5]. Как частота объективного эффекта, так и выживаемость была одинаковой в обеих группах. Однако доза карбоплатина, использовавшаяся в исследовании - 325 мг/м² - не была биологически равноценна дозе цисплатина (120 мг/м²). Таким образом, вопрос о превосходстве цисплатина или карбоплатина остался нерешенным.

В этом году на сессии ЕССО 10 в Вене Dr. Uwe Gatzemeier представил первые результаты рандомизированного многоцентрового исследования, сравнившего комбинации паклитаксел-цисплатин и паклитаксел- карбоплатин при распространенном НМРЛ [6]. Программа лечения включала в себя паклитаксел 200 мг/м² с цисплатином 80 мг/м² или карбоплатином AUC=6. Полученные результаты представлены ниже и свидетельствуют, что использование комбинации цисплатина и паклитаксела увеличивает продолжительность жизни больных на 1,3 месяца по сравнению с комбинацией кабоплатина и раклитаксела.

	Паклитаксел/ карбоплатин	Паклитаксел/ цисплатин	Р
Включено /оценено больных	309/279	309/284
Частота объективного эффекта	25 %	28 %	нд*
Время до прогрессирования	3,0 мес.	4,2 мес.	нд*
Медиана выживаемости	8,5 мес.	9,8 мес.	P<0,05
1 -годичная выживаемость	33 %	38 %	*нд

*нд - статистически не достоверно.

Некоторые интересные аспекты этого исследования. Только 72 % пациентов в лечебной линии с карбоплатином смогли получить его планируемую дозу, причем более половины из них - по причине неправильного расчета доз лечащими врачами. Как и следовало ожидать, частота нейтропений была выше при использовании карбоплатина, тогда как тошнота, рвота и нефротоксичность чаще встречались в комбинации с цисплатином. Анализ качества жизни пациентов в целом не выявил различия, за исключением несколько лучшего контроля болевого синдрома в линии с цисплатином.

Результаты лечения по программе паклитаксел-карбоплатин в этом исследовании практически не отличаются от результатов, полученных в двух других крупных исследованиях [6-8].

	Gatzemeier	SWOG	Belani
Число пациентов	279	208	190
Общий эффект	25 %	25 %	22 %
Медиана выживаемости	8,5 мес.	8 мес.	8,2 мес.
1- годичная выживаемость	33 %	38 %	35 %

Не смотря на полученные в исследовании Gatzemeier результаты, окончательно ответить на вопрос о превосходстве цисплатина над карбоплатином не представляется возможным. Является ли убедительным увеличение продолжительности жизни больных в 1-2 месяца при применении платины, тем более что эта прибавка достигается за счет большей токсичности. Неизвестно, можно ли экстраполировать преимущество цисплатина перед карбоплатином, доказанное при использовании этих препаратов с паклитакселом, на комбинации с другими цитостатиками (гемцитабин, таксотер, винорельбин). Известно, что одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии повышает результативность лечения НМРЛ. Меньшая токсичность карбоплатина и его комбинаций более удобна для совместного применения с облучением.

Вторая линия химиотерапии при НРЛ.

Dr. Francis Shepherd из Канады представила рандомизированное исследование, сравнивающее доцетаксел с лучшей симптоматической терапией (ЛСТ) у больных НМРЛ [9]. Всего было включено 204 пациента, ранее получавших химиотерапию с включением цисплатина, но не получавших таксанов. Их лучшим ответом на первую линию химиотерапии был частичный ответ, стабилизация или прогрессирование заболевания. Обе группы больных были хорошо сбалансированы по известным прогностическим факторам. У первых 49 пациентов доза доцетаксела составляла 100 мг/м², однако в связи с несколькими токсическими смертельными исходами она была уменьшена до 75 мг/м². Это позволило уменьшить частоту нейтропенической лихорадки с 22 % до 2 % . Ниже приведены полученные результаты:

Число пациентов	49	54	100
Частота эффекта	6,1 %	5,5 %	0 %
Медиана выживаемости	5,9 мес.	9,0 мес.*	4,7 мес.*
1-годичная выживаемость	19 %	40 %	23 %

*Р=0,016.

Dr. Shepherd показала, что доцетаксел значительно снижает потребность больных в "поддерживающих" медикаментах, обеспечивает лучший контроль болевого синдрома и астении. Результаты этого исследования согласуются с данными, представленными Dr. Fosella на ASCO 1999г., где в качестве второй линии терапии доцетаксел в дозе 75 мг/м² показал достоверное преимущество над ифосфамидом и винорельбином [10]. Результаты использования доцетаксела в дозе 75 мг/м² в этих исследований приведены ниже:

	Shepherd	Fosella
Число пациентов	54	125
Частота объективного эффекта	5,5 %	7,5 %
Медиана выживаемости	9,0 мес.	5,7 мес.
1-годичная выживаемость	40 %	32 %

Таким образом, делает вывод Dr. Shepherd, что доцетаксел в дозе 75 мг/м² является безопасным и эффективным препаратом у больных НРЛ, нуждающихся во второй линии химиотерапии. Однако будет неправильно приходить к выводу, что проблема второй линии химиотерапии решена. Во-первых, частота объективного эффекта 5 % - 8 % в этих исследованиях достаточно скромный результат. Во-вторых, доцетаксел является, фактически, единственным препаратом, который изучался в рандомизированных исследованиях в качестве второй линии химиотерапии. Необходимо проведение подобных иследований и с другими цитостатиками.

Dr. Postmus из Нидерландов представил вторую фазу исследования по применению многоцелевого антифолата (МЦАФ) у 78 больных НМРЛ, получавших ранее химиотерапию [11]. МЦАФ назначался по 500 мг/м² каждые 3 недели. Частота объективного эффекта составила 12 % с медианой выживаемости 5,6 мес. и 1-годичной выживаемостью 23 %. У тех больных, кто ранее получал платиносодержащую химиотерапию, объективный эффект составил 9%, против 15 % у тех, кто нет получал ранее производные платины. Токсичность была умеренной и включала в себя нейтропению и тромбоцитопению 3/4 степени у 26 % и 12 % больных соответственно. При использовании этого препарата в качестве первой линии химиотерапии Dr. Rusthoven сообщал о достигнутых 23,3 % эффекта [12]. МЦАФ - многообещающий препарат и мы с большим интересом будем ждать II и III фаз исследований по применению его в монотерапии и в комбинациях у больных с НМРЛ.

III фаза рандомизированных исследований при метастатическом НРЛ: роль новых препаратов.

В последние годы несколько новых агентов были введены в практику лечения НМРЛ: гемцитабин, винорельбин, паклитаксел, иринотекан, доцетаксел. Как правило, рандомизированные исследования сравнивают один из этих препаратов вместе с платиновым производным со старыми платиносодержащими режимами. При этом достигается увеличение частоты регистрируемого объективного эффекта, увеличение безрецидивной выживаемости, иногда - и общей выживаемости.

Dr. Comella представил предварительные результаты продолжающегося рандомизированного исследования, сравнивающего цисплатин, гемцитабин и винорельбин с цисплатином и гемцитабином и с цисплатином и винорельбином [13]. В настоящее время рандомизировано 180 пациентов, которые получали либо CGV (цисплатин 50 мг/м², гемцитабин 1000 мг/м², винорельбин 25 мг/м² с введением всех препаратов 1, 8 дни каждые 3 недели), либо CG (цисплатин 100 мг/м² 1 день, гемцитабин 1000 мг/м² - 1, 8, 15 дни каждые 4 недели), либо CV (цисплатин 120 мг/м²1 1 день, винорельбин 30 мг/м² еженедельно). Оценка частоты объективного эффекта не выявило различия во всех режимах (CGV=47 %, CG=30 %, CV=25 %, p=0,1). Однако медиана выживаемости больных, получавших цисплатин, гемцитабин и винорельбин была достоверно лучше по сравнению с комбинацией цисплатин и винорельбин (CGV=11,6 мес., CG=10 мес., CV=8 мес., p=0,01 при сравнении CGV с CV), что и привело к преждевременному закрытию линии CV. Токсичность была также выше в режиме цисплатин и винорельбин, что может быть связано с более высокой дозой цисплатина. Полученные результаты могут быть объяснены, во-первых, более высокой эффективностью гемцитабина по сравнению с винорельбином, и, во- вторых, что трехкомпонентная комбинация эффективнее двухкомпонентной. Однако небольшое число больных, включенных в исследование, не позволяет пока сделать окончательные выводы.

Dr. Kosmidis из Афин представил более свежие данные по рандомизированному исследованию, сравнивающего два дозовых режима паклитаксела в комбинации с карбоплатином [14]. Пациенты с распространенным НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапии, были рандомизированы в группу с режимом карбоплатин AUC=6/паклитаксел 175 мг/м² или карбоплатин AUC=6/паклитаксел 225 мг/м². Результаты приведены ниже:

Частота нейропатий и лейкопений была выше в группе паклитаксел 225 мг/м2. Повышение дозы паклитаксела не привело к существенному повышению частоты объективного ответа и выживаемости, но достоверно увеличило время до прогрессирования. Небольшое число больных, включенных в исследование, не дает возможности получить статистически достоверную разницу в результатах лечения между двумя группами, что затрудняет интерпретацию полученных данных. Dr. Roszkowski из Варшавы в рандомизированном исследовании, включающим 207 не леченных пациентов с распространенным НРЛ, подтвердил превосходство монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 в сравнении с лучшей поддерживающей терапией (1-годичная выживаемость 25% и 16%, 2-х годичная выживаемость 12 % и 0 % соответственно, р.< 0.05) [15]. Объективный эффект был достигнут у 19,8 % больных с измеряемыми проявлениями болезни, что в целом соответствует активности другим новым цитостатикам, таким как винорельбин, паклитаксел и гемцитабин. Исследования последующих нескольких лет должны будут определить, какой из этих препаратов является лучшим при НРЛ. Одновременно, полученные данные, как и данные других исследований, свидетельствуют, что не этично назначать проведение симптоматической терапии только больным НМРЛ. Цисплатин/ иринотекан в сравнении с цисплатин/ виндезином при НРЛ. Недавно опубликованные исследования II фазы с включением комбинации иринотекан-цисплатин при НМРЛ показали частоту объективного ответа порядка 50%. На ЕССО 10 Kunitoh доложил о результатах рандомизированного исследования, сравнивающего 2 режима: цисплатин 80 мг/м2 - 1день в комбинации либо с иринотеканом 60 мг/м2 1, 8, 15 дни, либо цисплатин 80 мг/м2 - 1день с виндезином 3 мг/м2 1,8.15 дни с повторением циклов каждые 4 недели [16]. В исследовании приняло участие 210 ранее нелеченных больных распространенным НМРЛ. Частота объективного эффекта составила 29 % для иринотекана и 22 % для виндезина. Показатели выживаемости также достоверно не различались. В целом, уровень токсичности был одинаков, с преобладанием диареи в группе иринотекана и нейтропении в группе виндезина. В прошлом году на заседании ASCO Dr. Masuda представил данные по аналогичному рандомизированному исследованию, которое включало в себя и третью группу больных, получавшую гемцитабин в монотерапии [17]. Проведенный совместно анализ этих исследований показал превосходство режима иринотекана и цисплатина над виндезином и цисплатином. Доцетаксел/ цисплатин в сравнении с доцетаксел/ гемцитабином при НРЛ. Доцетаксел и гемцитабин - два наиболее активных агента в режиме монотерапии при НМРЛ с эффективностью 27 % и 20 % [18,19]. В комбинации с цисплатином доцетаксел и гемцитабин демонстрируют возможность достижения объективного эффекта у 33-48% и у 31-41% больных соответственно [19,20]. Исследование, доложенное Georgoulias, предоставляет важные данные о том, что несодержащий цисплатин режим с новыми препаратами может быть также эффективным, как и платиносодержащий.[21]. 315 ранее нелеченных больных в стадии IIIB или IV НРЛ были рандомизированы на режим А (доцетаксел 100 мг/м2 1д., цисплатин 80 мг/м2 -2д., Г-КСФ 3-9 дни) или режим В (гемцитабин 1100 мг/м2 1, 8 дни и доцетаксел 100 мг/м2 8д., Г-КСФ 9-15 дни). Обе группы больных были прогностически хорошо сбалансированными. Ниже приведены полученные данные. Доцетаксел/ цисплатин Гемцитабин/ доцетаксел Число пациентов 152 144 Объективный эффект 32 % 34 % Время до прогрессирования 8 мес. 8 мес. 1 -годичная выживаемость 42 % 38 % Интересным оказалось, что при аденокарциноме достоверно более эффективной была комбинация доцетаксел/ гемцитабин, тогда как при остальных вариантах эффективней оказался режим доцетаксел/ цисплатин. Гемцитабин/ винорельбин в сравнении с монотерапией винорельбином у пожилых больных распространенным НРЛ. В недавнем исследовании, проведенном среди больных НРЛ старше 70 лет, было продемонстрировано преимущество монотерапии винорельбина над лучшей поддерживающей терапией в плане улучшения качества жизни. Объективный ответ зарегистрирован в 19,7% [22]. Гемцитабин также хорошо переносим пожилыми с частотой объективного эффекта около 20 % [19]. Frasci опубликовал данные рандомизированного исследования, в котором приняло участие 152 ранее нелеченных больных НМРЛ IIIВ или IV стадий в возрасте старше 70 лет [23]. Пациенты получали один из следующих режимов: гемцитабин 1200 мг/м2 и винорельбин 30 мг/м2 1 и 8 дни, либо винорельбин 30 мг/м2 1 и 8 дни, каждые 3 недели. Комбинированный режим показал явное превосходство над монотерапией винорельбином: частота объективного ответа 22 % против 15 %, медиана выживаемости 28 недель против 19 недель (Р<0,01), время контроля симптомов заболевания 21 неделя против 13 недель (Р<0,002). Токсичность лечения существенно не различалась. Исходя из этого, набор больных в группу с винорельбином был прекращен. В этом исследовании обращает на себя внимание низкая эффективность химиотерапии винорельбином, что может быть объяснено малым числом наблюдений. В то же время достигнутая медиана выживаемости в 28 недель в режиме гемцитабин-винорельбин соответствует таковой при лечении одним винорельбином в предыдущем исследовании (винорельбин в сравнении с лучшей поддерживающей терапией [22]. Химиотерапия и химиолучевое лечение в сравнении с одной предоперационной химиотерапией у больных III стадией НМРЛ. Роль неоадъювантной химиотерапии с последующей радиотерапией и оперативным лечением у больных местно-распространенным (III стадии) НМРЛ в настоящее время до конца не установлена. Однако во многих центрах такой подход уже давно вошел в практику. В 1995 году было начато рандомизированное многоцентровое исследование, целью которого была оценка влияния предоперационной химиорадиотерапии на увеличение резектабельности ("дестадирование") и выживаемости при местно-распространенном НМРЛ [24]. После выполнения медиастиноскопии и определения стадии заболевания пациенты рандомизировались в одну из двух групп: Линия А состояла из 3 циклов индукционной химиотерапии цисплатином 55 мг/м2 в 1 день и вепезидом 100 мг/м2 1-4 дни (ЕР). В дальнейшем проводилась лучевая терапия (РОД 1,5Гр х 2 раза в день, СОД 45 Гр) вместе с химиотерапией - карбоплатин 100 мг/м2 и виндезин 3 мг/м2 1, 8, 15 дни и последующим оперативным вмешательством, если опухоль была резектабельной. Если опухоль оставалась нерезектабельной, то дополнительно проводилась лучевая терапия по вышеуказанной методике( еще 24 Гр). Линия В состояла из 3 курсов химиотерапии ЕР с последующим оперативным вмешательством и послеоперационной лучевой терапией СОД 54 Гр. Если же опухоль была нерезектабельна, то дополнительно проводилась лучевая терапия РОД 1,8 гр до СОД 68,4 Гр за два этапа. Авторы представили предварительные результаты исследования, в которое были включены 234 пациента, оценка эффективности и токсичности проведена у 186. Объктивный противоопухолевый эффект индукционной терапии в двух группах составил 55 %. Торакотомия была выполнена у 102 пациентов с выполнением радикального вмешательства в 79 % случаев (IIIA: 87 %; IIIB: 73 %). В группе А значительно чаще наблюдался эзофагит 3/4 ст. (31,5 % и 9% соответственно). Из 110 полностью закончивших протокол пациентов умерло 9, из них 6 вследствие послеоперационных и 3 химиолучевых осложнений. На настоящий момент число умерших одинаково в обеих группах Продолжается набор в исследование до запланированных 350 включенных пациентов. Таким образом, данное исследование показало достаточно большой процент выполненных радикальных вмешательств при умеренной токсичности. Окончательные же выводы можно будет сделать только после получения отдаленных результатов. Паклитаксел, этопозид, цисплатин в сравнении с цисплатином и этопозидом в лечении больных распространенным мелкоклеточным раком легкого : результаты рандомизированного исследования. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - агрессивное заболевание, требующее новых подходов для повышения эффективности лечения. Для больных с распространенной болезнью медиана выживаемости продолжает оставаться равной 8 месяцам, а показатель 1-годичной выживаемости 30-40%. В последние 5 лет много новых агентов показали свою эффективность при МРЛ, среди них топотекан, паклитаксел, иринотекан. Следующим закономерным шагом была попытка комбинирования одного из них со стандартной схемой этопозид и цисплатин. Dr. Mavroudis представил результаты рандомизированного исследования, сравнивающего трехкомпонентную комбинацию с включением паклитаксела, этопозида и цисплатина (ТЕР) с комбинацией цисплатин и этопозид (ЕР) [25]. 133 пациента (средний возраст 62 года) с локализованным или распространенным МРЛ были рандомизированы на линию ТЕР (паклитаксел 175 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 - 1д., этопозид 80 мг/м2 - 1-3 дни с Г-КСФ 5 мкг/кг п/к - 5-15 дни) или ЕР (цисплатин 80 мг/м2 -1д., этопозид 120 мг/м2 - 1-3 дни, Г-КСФ назначался только при необходимости). Циклы повторялись каждые 4 недели, в среднем по 4 курса. Обе группы больных были хорошо сбалансированы по известным прогностическим факторам. Полученные результаты представлены далее: ТЕР ЕР Р Частота объективного эффекта 50 % 46 % Медиана выживаемости 10,5 мес. 10,0 мес. 1- годичная выживаемость 41 % 33 % Частота токсических смертей 13 % 0 % <0,001 Частота нейтропении 4 степени 39 % 22 % 0,04 Частота тромбоцитопений 4 степени 18 % 6 % 0,04 Токсичность нового режима была неприемлемой, что потребовало досрочного закрытия исследования. Объяснением этому может служить более высокая доза паклитаксела (175 мг/м2), чем в ранее проводимом Glisson исследовании (135 мг/м2) [26]. Сходное результаты получены CALGB у больных с распространенным МРЛ, когда им назначались паклитаксел-топотекан или топотекан-цисплатин, обе комбинации требовали введения Г-КСФ [27]. Частота токсических летальных исходов составила 25 %. Плохая переносимость лечения и высокая летальность может быть связана с тем, что большинство больных МРЛ - люди пожилого возраста с наличием серьезной сопутствующей патологии. Альтернативным подходом может служить проведение последовательной химиотерапии, когда новые препараты не комбинируются для одновременного введения, а используются в виде последовательной монотерапии. Литература: 1.Ford M, Sigurdson A, Stewart S, et al. Lung cancer after breast cancer: The role of radiation therapy and smoking. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 981. 2.Henschke C, McCauley D, Yankelevitz D, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105 3.Rapp E, Pater J, Wilan A, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small- cell lung cancer--report of a Canadian multicenter randomized trial. J. Clin Oncol 1988;6:633-641. 4.Go R, Adjeri A. Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin and carboplatin. Journal of Clinical Oncology 1999;17:409-415. 5.Klatersky J, Sculier JP, Lacroix H, et al. A randomized study comparing cisplatin or carboplatin with etoposide in patients with advanced non-small cell lung cancer: European Organization for Research and Treatment of Cancer protocol 07861. J Clin Oncol 1990; 8:1556-1562. 6.Gatzemeier U, Rosell R, Belticher D, et al. Randomized Pan-European trial comparing paclitaxel/carboplatin versus paclitaxel/cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 973. 7.Kelly K, Crowley J, Bunn P, et al. A Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Carboplatin (PC) Versus Vinorelbine Plus Cisplatin (VC) in Untreated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Southwest Oncology Group (SWOG) Trial. Proceedings of the 35th Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1777. 8.Belani C, Natale R, Lee J, et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin/etoposide versus carboplatin/paclitaxel in advanced and metastatic non-small cell lung cancer (nsclc). Proceedings of the 34th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1998; Los Angeles, Calif. Abstract 17541. 9.Shepherd F, Gralla R, Ramlau R, et al. Randomized study of taxotere (TAX) versus best supportive care (BSC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 979. 10.Fosella F, DeVore R, Kerr, et al. Phase III Trial of Docetaxel 100 Mg/m2 or 75 Mg/m2 Vs Vinorelbine/ Ifosfamide for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated with Platinum-Based Chemotherapy (PBC). Abstracts and Proceedings of the 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1776. 11.Postmus P, Mattson K, von Pawel J, et al. Phase II trial of mta (LY231514) in patients (PTS) with non-small cell lung cancer (NSCLC) who relapsed after previous platinum or non-platinum chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 985. 12.Rusthoven J, Eisenhauer E, Butts C, et al. Multitargeted Antifolate LY231514 as First-Line Chemotherapy for Patients With Advanced Non- Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Study. J Clin Oncol 1999;17:1194. 13.Comella P, Panza N, Nicolella G, et al. Cisplatin-gemcitabine- vinorelbine (PGV) vs cisplatin-vinorelbine (PV) vs cisplatin- gemcitabine (PG) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Interim analysis of a SICOG phase III trial. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 977. 14.Kosmidis P, Mylonakis N, Skarlos D, et al. A multicenter randomized trial of paclitaxel (175 mg/m2) plus carboplatin (6AUC) versus paclitaxel (225 mg/m2) plus carboplatin (6AUC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 978. 15.Roszkowski K. Taxotere (TXT) versus best supportive care (BSC) in chemonaive patients with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Final results of the phase III study. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 976. 16.Kunitoh H, Sailo N, Nagao K, et al. Cisplatin (CDDP) and irinotecan (irinotecan) versus CDDP and vindesine (VDS) in advanced (stage IIIB and stage IV) non-small cell lung cancer (NSCLC). A multicenter phase II study. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 989. 17.Masuda N, Fukouka M, Negoro S, et al. Randomized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinotecan (irinotecan versus CDDP and vindesin (VDS) versus irinotecan alone in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter phase III study. [Abstract 1774]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999. 18.Kris MG, Miller VA, Ng KK, Grant SC. The development of docetaxel (Taxotere) in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(Suppl 14):1-4. 19.Sandler A, Ettinger DS. Gemcitabine: single-agent and combination therapy in non-small cell lung cancer. The Oncologist 1999;4:241-251. 20.Mattson K, Saarinen A, Jekunen A. Combination treatment with docetaxel (Taxotere) and platinum compounds for non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24 (Suppl 14):5-9. 21.Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, et al. Docetaxel plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A preliminary analysis of a multi-centre randomized phase II trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 986. 22.The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:66- 72. 23.Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine + vinorelbine (GV) vs vinorelbine (V) alone in elderly or frail non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Interim analysis of a SICOG phase III trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 987. 24.Rube Ch, Thomas M, Semik M, Riesenbeck D. Chemotherapy (CT) and twice daily radio-chemotherapy (HART/CT) versus chemotherapy (CT) alone before surgery in stage III non small cell lung cancer (NSCLC): Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 988. 25.Mavroudis D, Papdakis E, Veslemes M, et al. Paclitaxel-cisplatin- etoposide (TEP) versus cisplatin-etoposide (EP) as first line treatment in small cell lung cancer (SCLC): A preliminary analysis of a multicenter randomized phase III trial. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 980. 26.Glisson B, Kurie J, Perex-Soler R, et al. Cisplatin, Etoposide, and Paclitaxel in the Treatment of Patients With Extensive Small-Cell Lung Carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2309. 27.Miller A, Lilenbaum R, Lynch T, et al. Treatment-related fatal sepsis from topotecan/cisplatin and topotecan/paclitaxel J Clin Oncol 1996;14:1964-1965.