Использование противоопухолевых препаратов в качестве модификаторов реакции злокачественных опухолей на лучевую терапию
С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, Л.Б. Демидова, Л.А. Королева, Р.И. Якубовская Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей
8-10 декабря 1998 года, Москва

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена.

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru

В течение трех десятилетий в отделении лучевой терапии МНИОИ им. П.А.Герцена мы разрабатываем проблему клинической радиобиологии. Сегодня мы располагаем уникальным опытом использования в качестве радиосенсибилизаторов гипербарической оксигенации (ГБО), метронидазола (МЗ), нетрадиционного фракционирования. Высоко оценивая модифицирующие свойства перечисленных агентов, мы вместе с тем отдаем себе отчет в том, что не всегда радиорезистентность опухоли обусловлена гипоксией, а схемы нетрадиционного фракционирования дозы, эмпирически выбранные в клинике применительно к каждой индивидуальной опухоли, не всегда адекватны биологическим параметрам именно этой индивидуальной опухоли. К сожалению, мы по-прежнему при выборе радиомодификаторов ориентируемся на некий групповой прогноз, не имея возможности получить характеристику опухоли у каждого пациента.

Эти обстоятельства заставляют нас учитывать универсальные параметры и процессы, происходящие в опухоли до начала и в процессе лучевой терапии. Безусловна опухолевая гетерогенность по целому ряду показателей, в том числе по фазам клеточного цикла. Поэтому весьма заманчивым представляется использование в клинике синхронизаторов. В частности, теоретико-экспериментальные предпосылки позволяют отнести к синхронизирующим агентам 5-фторурацил. Под воздействием этого препарата клетки, находящиеся в различных фазах цикла, тормозятся в фазе S и потому предположительно вместе доходят до фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению. Помимо этого известно, что опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность к 5-фторурацилу. Это усиливает повреждающий эффект при сочетанном применении противоопухолевого лекарства и ионизирующего излучения.

Еще одним универсальным механизмом является репарация суб- и потенциально летальных повреждений, поэтому ингибиторы репарации обязаны усилить повреждающее воздействие облучения во всех случаях.

По мере изучения препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия: кроме непосредственного токсического влияния на опухоль, они ингибируют репарацию суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым повышая степень резорбции опухоли, причем для этого необходимы дозы, значительно меньшие, чем терапевтические.

Базируясь на этих данных, мы разработали оригинальную схему химиолучевого лечения, включающую в качестве лекарственного компонента оба препарата. 5-фторурацил вводился до начала лучевой терапии, платидиам либо цисплатин в сочетании с ней.

Помимо их изолированного воздействия, в предклинических исследованиях высказано предположение о синергизме 5-фторурацила и производных платины благодаря индуцированному последними снижению количества межклеточного метионина. В результате повышается связывание фтор-дезоксиуридина монофосфата с тимидилатсинтетазой.

Мы изучаем данный вариант радиомодификации при местнорасп- ространенном раке основных локализаций как самостоятельный метод и как предоперационный компонент комбинированного метода более 10 лет.

При традиционной лучевой терапии большая часть больных, включенных в это исследование, относилась бы к категории некурабельных либо могла рассчитывать лишь на паллиативное наружное облучение. Если не осознать это важное исходное условие, трудно будет объективно оценить эффект нового варианта противоопухолевой терапии. Это были обреченные люди с огромными опухолями, сопровождающимися конгломератами регионарных метастазов. Именно у этих больных мы начали изучать химиолучевое лечение на опухолях 2-х локализаций: орофарингеальной зоны и шейки матки.

Обе локализации визуальны, что позволяет оценить степень и темпы регрессии опухоли, реакции и осложнения. Для обеих локализаций имеются большие по численности контрольные группы больных, у которых использовали другие радиомодификаторы: нетрадиционное фракционирование, ГБО, М3 и их сочетание. Уже на этих опухолях в первые 2 года исследования мы смогли отметить особенности такого нестандартного подхода.

Методика лечения заключалась в следующем: 5-фторурацил вводился в течение 5 дней ежедневно в разовой дозе 500-750 мг (350мг/м²), суммарно 2,5-3,75 г, после двухдневного перерыва осуществлялась дистанционная лучевая терапия по схеме динамического фракционирования, при этом первые 3 дня фракции по З,б- 4 Гр сочетали с внутривенным введением 30 мг платидиама (20 мг/м²). Далее следовало продолжение лучевой терапии в классическом режиме фракционирования дозы либо гиперфракционирования до СОД-30-40 Гр (предоперационное облучение), либо через 10-12 дней проводили вторую половину расщепленного курса по аналогичной схеме.

Первые наблюдения в оценке первой пятидневки лечения, когда вводили только 5 фторурацил в СОД-2,5-3,75 г, опровергли постулат о малой эффективности 5 фторурацила при плоскоклеточном раке: у 80% больных раком полости рта и б0% больных раком шейки матки отмечен тот или иной эффект.

При раке орофагингеальной зоны боли уменьшились у 20% больных, полностью купированы у 15%, размеры опухоли и/или метастазов уменьшились у 65% пациентов, у некоторых имело место сочетание признаков.

В последующем это подтвердилось полностью и при раке пищевода, легкого и прямой кишки. Несомненно увеличились темпы и степень резорбции опухоли уже к завершению первой половины курса лучевой терапии, т.е. на СОД-30-40 Гр, что позволило у больных раком орофарингеальной зоны расширить показания к комбинированному лечению и выполнить радикальные операции у ранее некурабельных больных.

Отмечено бесспорное усиление местных непосредственных лучевых реакций (эпителииты), в среднем до 15% увеличилась частота сливных эпителиитов, тем не менее лечение в запланированном объеме завершено у 90% больных. Присоединение современных методов протекции и иммуновоздействий позволило даже снизить их частоту и тяжесть по сравнению с контрольной группой. Поэтому при комбинированном лечении не отмечено существенного утяжеления течения послеоперационного периода. Поздние лучевые изменения в виде фиброза наблюдались чаще, но не было ни одного тяжелого осложнения (язвы, остеомиелиты, некрозы и т.д.).

Сегодня наш опыт включает более 400 больных злокачественными опухолями многих локализаций: орофарингеальной зоны(язык, полость рта, носоглотка, небо, миндалина, полость носа, решетчатый лабиринт); шейки матки; пищевода; легкого; желудка; прямой кишки. Среди них Ш-IV стадии диагностированы в 93,7% случаев. Морфологическая структура была различной: плоскоклеточные и железистые раки различной степени дифференцировки, аденокистозный рак, мукоэпидермоидный рак, клоакогенный рак и др.

Таким образом, по гистологическому строению возможно было предположить радио-чувствительность опухоли в широком диапазоне: от выраженной и умеренной до негативной.

Оценивая суммарно эффективность метода, мы можем сегодня сделать следующее заключение. Несмотря на огромные объемы облучения и дополнительное введение противоопухолевых лекарств лечение в запланированном объеме перенесли более, чем 90% больных. Мы относим это не только за счет применения нетрадиционного фракционирования дозы, но и за счет широкого спектра протекторов (лазерное воздействие, лапрот, антиоксидантный комплекс, иммунофан и т.д.).

Учитывая тяжелый контингент больных, следует отметить неожиданно высокий процент непосредственного излечения, который в равной степени относится к опухолям с различным морфологическим строением, включая плоскоклеточный, железистый, мукодермальный, аденокистозный раки и опухоли другого гистогенеза.

При последующем наблюдении отмечена определенная корреляция непосредственных результатов с выживаемостью.

Еще одним бесспорным доказательством радиосенсибилизирующего влияния использованных химиопрепаратов служат высокие показатели лучевого патоморфоза.