Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru

Клиническое течение диссеминированного рака почки характеризуется чрезвычайной вариабельностью и разнообразием, а порой и непредсказуемостью. Характерной особенностью этого заболевания является возможность возникновения полных спонтанных регрессий. Еще Everson и Cole в 1966 году (1), обобщая литературные данные о частоте спонтанных регрессий опухолей, отметили, что на долю почечноклеточного рака приходится до 17% всех необъяснимых спонтанных регрессий. Хотя это довольно редкое явление и для этой нозологии, наблюдаемое лишь в 0,3 - 3% (2-3) случаев, все же само существование этого феномена заражает исследователей энтузиазмом в поиске новых подходов при лечении диссеминированного рака почки.

Oliver et al. (4), анализируя причины возникновения обратного развития опухоли, обратили внимание, что 4 из 7 пациентов перед началом регрессии испытали на себе сильное стрессовое воздействие. Этот же автор описывает клинический случай развития полной спонтанной регрессии диссеминированного процесса у пациента во время его перелета из Австралии в Англию, для проведения медицинской консультации. На основании этого была выдвинута гипотеза о возможном влиянии нейроэндокринных и иммунологических факторов на течение этого заболевания (5). В этой связи, вызывают интерес результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного в 17 онкологических центрах Канады (6). Всего в это исследование было включено 197 больных диссеминированным почечноклеточным раком. В первой группе проводилась терапия g-интерфероном, во второй группе пациенты получали плацебо. Общая эффективность терапии рекомбинантым g-интерфероном составила 4%. В тоже время у 6 (7%) больных, получавших плацебо, наблюдались полные и частичные ремиссии, которые авторы рассматривали как спонтанные.

Достоверно известно, что в развитии отдельных метастазов есть периоды стабилизации и даже частичной регрессии, не связанные с каким-либо лечением. Подтверждением этого являются данные Oliver (2) о длительной стабилизации болезни у 20% пациентов, не получавших лекарственную терапию. В связи с отсутствием точных иммунологических и биологических маркеров, отражающих активность опухолевого процесса, на современном этапе невозможно выделить группу больных, у которых длительная стабилизация заболевания обусловлена естественным развитием опухоли с периодами полной остановки ее роста. Как правило, у этих больных отсутствуют какие-либо клинические проявления опухолевого процесса. Это является фактором, затрудняющим реальную оценку эффективности проводимой лекарственной терапии. Поэтому, в последнее время, одним из требований для включения больных диссеминированным раком почки в некоторые международные исследования является наличие признаков прогрессирования в течение 2 месяцев до начала лекарственного лечения.

Таким образом, биологическое поведение этого заболевания требует от исследователей более осторожной оценки результатов проводимой терапии.

В настоящее время продолжается поиск факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов, как с локализованными формами почечноклеточного рака, так и после выявления отдаленных метастазов. Elson et al. (7) проанализировали выживаемость больных диссеминированным почечноклеточным раком, которым проводилась цитотоксическая химиотерапия между 1975 и 1984 г. т.е. еще до активного внедрения в клиническую практику иммуномодуляторов. По данным авторов ранее не леченные больные с хорошим исходным соматическим статусом, ограниченным числом метастазов, стабильным весом имели более благоприятный прогноз. Медиана выживаемости для этой категории больных составила 12,8 месяцев. Одним из недостатков этого исследования является небольшая группа пациентов, подвергшихся иммунотерапевтическому лечению.

Другие авторы к благоприятным факторам прогноза относят также отсутствие первичной опухоли, длительный безрецидивный период после выполнения радикальной нефрэктомии (>24 месяцев) и короткий интервал между временем диагностирования заболевания и началом системного лечения (8-9).

Исследователи из Мемориал Слоан - Кеттеринг онкологического института проанализировали выживаемость 656 пациентов, получавших системную лекарственную терапию за период 1975 - 1996 г. (10). В результате на основании многофакторного анализа авторы выделили следующие клинические параметры, которые достоверно коррелировали с низкой выживаемостью больных метастатическим раком почки: 1) соматический статус по шкале Карновского менее 80%; 2) повышение более, чем в 1,5 раза уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 3) высокая концентрация кальция в сыворотке крови (более 10 мг/дл); 4) уровень гемоглобина менее 13 г/дл и 5) отсутствие в анамнезе нефрэктомии. Далее эти факторы риска были использованы для стратификации пациентов в три различные прогностические группы. Результаты анализа представлены в таблице 1. Выживаемость больных, у которых отсутствовали все факторы, ассоциированные с плохим прогнозом, оказалась достоверно более высокой. Следующим этапом авторы провели сравнительный анализ продолжительности жизни больных в зависимости от вида терапии. У пациентов, которым проводилась иммунотерапия с включением интерферона - альфа и/или интерлейкина-2 продолжительность жизни была выше при медиане выживаемости 12,9 месяцев в сравнении с этим же показателем, составляющим 6,3 месяца у больных, получавших только химиотерапию. При анализе выживаемости в каждой прогностической группе медиана выживаемости для группы с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом получавших иммунотерапию составляла 26 месяцев, 12 месяцев и 6 месяцев соответственно.

Таблица N 1.
Прогностическое значение факторов риска у пациентов диссеминированным раком почки и показатели выживаемости.

Прогноз	Факторы риска	Число больных	3-х летняя выживаемость	Медиана выживаемости
Плохой	3 и более	144	0%	4 месяца
Умеренный	1 или 2	348	7%	10 месяцев
Благоприятный	Нет	164	31%	20 месяцев

Причем сопоставимые результаты были получены при применении авторами этой же прогностической модели в отношении другой группы из 175 больных, получавших иммунотерапию интерфероном - альфа в комбинации с 13 - цис - ретиноевой кислотой в рамках 3 фазы клинических исследований Восточной Кооперированной Онкологической Группы (ECOG). Медиана выживаемости в группах с плохим, умеренным и благоприятным прогнозом соответствовала - 4, 14 и 29 месяцам (11).

При сравнении продолжительности жизни больных, пролеченных за периоды 1975-1980, 1981-1990 и 1991-1996 г.г., выживаемость больных, получавших системное лечение в последний временной интервал была значительно выше, чем больных леченных в 70-е и 80-е годы. Исследователи связывают это с активным внедрением иммунотерапевтических подходов в лечении больных почечноклеточным раком. Для всей группы больных, включенных в исследование, медиана выживаемости составила 10 месяцев.

Таким образом, результаты последнего исследования существенно отличаются от тех, которые были представлены ранее Elson et al. в 1988 году, когда медиана общей выживаемости не превышала 5,6 месяца (7). Тенденция к увеличению этого показателя может объясняться, в первую очередь, принятием иммунотерапии в качестве стандарта лекарственного лечения больных почечноклеточным раком, а также тем, что на современном этапе популяция больных почечноклеточным раком, существенно отличается по своим клиническим характеристикам на момент диагностирования отдаленных метастазов и начала лечения. Данные изменения связывают с активным использованием более частого динамического диспансерного наблюдения за больными после выполнения нефрэктомии и внедрением высокоинформативных диагностических методов. Соответственно увеличивается группа больных, у которых удается выявить диссеминацию процесса на ранних стадиях заболевания при небольшой массе опухоли.

Другое перспективное направление в исследованиях - это идентификация биологических факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к иммунотерапии. В ряде работ предполагается, что исходный уровень сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) может иметь значение в отношении, как эффективности лечения, так и прогноза у больных почечноклеточным раком (12-13).

Этот цитокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами и моноцитами в нормальных условиях, принимает участие в стимуляции пролиферации и продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2) цитотоксическими лимфоцитами, а также в регуляции процессов дифференцировки В-клеток и мегакариоцитов (14). Предполагается, что ИЛ-6 способен продуцироваться как клетками здоровой ткани почки, так и опухолевыми клетками, стимулируя рост и пролиферацию последних аутокринным и/или паракринным путем (15-16). В сыворотке здоровых доноров ИЛ-6 не определяется, в то время как его уровень может быть повышен у больных почечноклеточным раком в стадии диссеминации.

В 1992 году Blay et al. сообщил, что концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови коррелирует с эффективностью терапии ИЛ-2 и выживаемостью больных распространенными формами почечноклеточного рака (17). Больные, у которых до начала терапии уровень ИЛ-6 был высокий (> 10 пг/мл), имели меньшие шансы ответить на лечение и худший прогноз.

Результаты аналогичного исследования, проведенного Rosenberg et al. (18) контрастируют с вышеуказанными данными. Проведенный авторами анализ показал роль ИЛ-6 лишь в развитии паранеопластического синдрома у больных метастатическим раком почки. При этом выживаемость и эффективность терапии не зависела от его исходного уровня.

В настоящее время предпринимаются попытки использовать различные иммунологические показатели в прогнозировании положительного лечебного эффекта.

По данным Hernberg et al. (19), изменение соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов периферической крови в процессе иммунотерапии больных метастатическими формами почечноклеточного рака может иметь прогностическое значение. Всего в исследование было включено 30 больных. В первой группе проводилась монохимиотерапия винбластином и частота объективного эффекта составила 15% при медиане выживаемости 9 месяцев. Во второй группе проводилась комбинированная терапия с включением винбластина и интерферона - альфа 2а. Частота полных и частичных регрессий для этой группы составила 35% при медиане выживаемости 12 месяцев.

Авторы отметили, что изменение соотношения CD4+/CD8+ в процессе терапии имело существенное значение в отношении, как эффективности, так и прогноза только у пациентов, которым проводилось комбинированное лечение. Продолжительность жизни и частота положительных эффектов была статистически выше у больных, у которых соотношение CD4+/CD8+ увеличивалось на фоне иммунотерапии. В то время как в другой группе, получавшей только химиотерапию, изменение этого показателя в ту или иную сторону достоверно не влияло на эффективность лечения и выживаемость.

Исследователи предполагают, что изменение соотношения CD4+/CD8+, обусловленное воздействием иммуномодулирующих агентов, играет ключевую роль в развитии противоопухолевого иммунного ответа, хотя и не является фактором, непосредственно определяющим степень этого ответа.

По данным Franzke et al. (20) достоверное улучшение показателей выживаемости отмечается у тех пациентов, у которых на фоне иммунотерапии интерлейкином-2 повышался уровень тиреоидных антител и/или развивались признаки аутоиммунного тиреоидита. Медиана выживаемости у этой группы больных составила 59 месяцев, в то время как для пациентов с нормальным уровнем антитиреоглобулина в сыворотке крови этот показатель был равен 29 месяцам (р<0,04).

Заслуживает внимания работа, представленная Bain et al. (21), в которой анализируется эффективность иммунотерапии 79 больных диссеминированным почечноклеточным раком в зависимости от преобладания той или иной фенотипической разновидности молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКС, MHC) у этих пациентов. Предпосылкой к этому исследованию послужил тот факт, что цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) и Т-хелперы распознают опухолевый антиген, представленный на поверхности трансформированных опухолевых или специализированных презентирующих клеток, только в комплексе с молекулой MHC 1 или 2 класса. Полиморфизм молекул MHC может влиять как на их способность связываться со специфическими опухолевыми антигенами, так и на способность презентировать последние ЦТЛ и Т-хелперам (22).

По данным авторов 11 из 18 больных (61%), леченных с эффектом, были положительными по HLA.A3 и/или A32 фенотипу. В то время как принадлежность к другим HLA фенотипам статистически не ассоциировалась с эффективностью терапии. Исследователи делают вывод, что некоторые виды молекул MHC обладают большей эффективностью в презентации эндогенных опухолевых антигенов и, таким образом, в большей степени способны стимулировать развитие клеточного иммунитета под влиянием ИЛ-2 терапии.

С другой стороны, наличие этих фенотипических характеристик не является единственным параметром для выделения группы больных почечноклеточным раком, которые будут иметь эффект от иммунотерапии. Существует ряд других механизмов, ответственных за развитие иммуносупрессии и требующих дополнительного изучения: а) избыточная продукция иммуносупрессивных цитокинов, б) нарушение процессов передачи Т-клеточных сигналов, в) недостаточная стимуляция ЦТЛ, обусловленная повреждением добавочных костимуляторных молекул на поверхности антигенпрезентирующих клеток (23-24).

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что на данном этапе пока не существует абсолютных критериев, которые позволили бы прогнозировать эффективность терапии больных диссеминированным почечноклеточным раком.

Далее...