Основные направления борьбы со старением

Не так давно в журнале Science Translational Medicine вышла статья за авторством таких ученых, как Джуди Кампизи, Джордж Мартин, Ян Вай, Обри ди Грей и др. о том, что необходимо увеличить финансирование исследований, направленных на продление жизни. Михаил Батин писал подробно об этом у себя в блоге. Я же хочу перечислить конкретные направления исследований, на которые авторы предлагают обратить внимание в первую очередь. Оригинальный список можно посмотреть тут, только я добавила цифирки, чтобы получился уж по-настоящему список.

1. Потеря пролиферативного гомеостаза: включает в себя
1.1. возраст-зависимую гиперплазию (увеличение числа клеток, в том числе чрезмерную пролиферацио остеокластов, внутретканевой фиброз, и прежде всего, рак)
1.2. недостаток возобновляемости ткани за счет изнашиваемости стволовых клеток (например, из-за сенесцентности клеток, апоптоза) или атрофия (из-за системных эндокринологических изменений или изменений в сигнальных путях)
1.3. аберрантную дифференцировку (например, накопление мезенхимальных жироподобных клеток в старых тканях, неполное развитие миоцитов в скелетных мышцах, дифференцировка в остеобласты в кальцифицированных клетках гладких мышц сосудов, трансформация в адипоциты стромальных клеток тимуса в ходе инфолюции тимуса и т.д.)

2. Нейродегенерация: включает в себя, но не ограничивается
2.1. нейрологическими заболеваниями, такими как болезни Паркинсона и Альцгеймера,
2.2. изменениями, которые обычно не классифицируются как болезни:
2.2.1. потеря нейронов
2.2.2. атрофия синапсов
2.2.3. недостаток пластичности синапсов
2.2.4. недостаток внутрицеребральных и межнейронных связей
2.2.5. патология дендритных шипиков
2.2.6. упрощение клеточной геометрии нейронов
2.2.7. возраст-зависимая нейропатия, связанная с периферической и вегетативной нервной системой
2.2.8. (возможно) цереброваскулярная липогиалиновая дегенерация

3. Соматические мутации: происходят с возрастом в ядерной и митохондриальной ДНК.
3.1. ядерные соматические мутации играют большую роль в возраст-зависимой онкологии и, возможно, в других возрастных дисфункциях
3.2. митохондриальные мутации (особенно делеции) накапливаются при старении в постмитотичных клетках, и вносят вклад в возрастные заболевания (болезнь Паркинсона, саркопения, возможно, диабет 2 типа и застойная сердечная недостаточность) и в увелицивающийся окислительный стресс.
3.3. также происходят и другие митохондриальные структурные и функциональные изменения, однако остается много неясного, например причиные и следствия, адаптация vs. дисфункция, функциональная важность.

4. Неадаптивные изменения в экспрессии генов:
4.1. увеличение вариабельности экспрессии генов при старении, которая не способствует гомеостазу в измененной локальной или системной окружающей среде.
4.2. эпимутации и эпигенетический дрейф, которые изначально могут быть адаптивными, так как способствуют метаболифеской гибкости или приспособляемости, но становятся все больше вредными.

5. Иммуносенесцентность:
5.1. возраст-зависимое снижение адаптивного (и, возможно, гуморального) иммунного ответа
5.2. изменения врожденного иммунитета, связанные с инволюцией тимуса и изменениями Т-клеток;
5.3. до сих пор плохо понимаемое увеличение числа аутоантител и изменения во врожденном иммунном ответе. Иммуносесцентность лежит в основе сильного повышения заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний с возрастом.

6. Неадаптивное воспаление:
6.1. происходит увеличение уровней воспалительных цитокинов (особенно интерлейкина-6) и реагентов острой фазы (особенно C-реактивный белок), ассоциированное с несколькими вовзрас-зависимыми заболеваниями, повышенной подверженностью болезням и смертностью.
6.2. Несмотря на то, что антивоспалительные терапии могут оказаться полезными, исследования должны фокусироваться на разработке терапий по борьбе с первичной причиной(ми), например:
6.2.1. ухудшение опосредованного клетками иммунного ответа
6.2.2. устойчивые патогенные инфекции
6.2.3. оксидативный стресс
6.2.4. не полностью зажившие раны
6.2.5. накопление сенесцентных клеток и макрофагов жировой ткани
6.2.6. возраст-зависимый аутоиммунный ответ
6.2.7. возможно, ухудшенный ответ клеток-мишеней

7. Изменения в межклеточной среде: включают в себя
7.1. утолщение базальной мембраны,
7.2. деградация непроницаемых перегородок,
7.3. накопление амилоидов,
7.4. кросс-сшивки долгоживущих структурных белков с помощью продуктов неферментативного гликозилирования (AGE),
7.5. изменения протеогликанов,
7.6. деградация эластиновой структуры ткани
7.7. механические/структурные нарушения.
7.8. также могут включать в себя хронические изменения в сигнальной среде, однако считается, что эти изменения вторичны и происходят из-за первичных возрастных изменений, а также возращаются к норме после восстановления окружающей среды.